【有机】Bill Morandi课题组利用铁催化烯烃的双官能团化反应实现无保护2-叠氮基胺类化合物的合成

邻位双胺类结构是分子科学研究中的优势结构，其是在天然产物合成、药物化学以及催化反应中经常出现。因此，发展可以从简单的碳氢化合物（如烯烃）来构建这类重要结构的方法可以有效地促进功能分子的合成和发现。虽然目前已经有报道可以通过烯烃的催化双胺化来实现邻位双胺类结构的构建，但是这种方法相对于合成其它1,2-双官能团化烷烃的反应还是有很大的局限性，比如：参与反应的烯烃必须是活化的烯烃以及反应对保护基的依赖等问题。此外，无法实现非对称的双胺化产物也是一个重要的局限性（Scheme 1）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

近些年，叠氮基团作为氨基类似基团在催化双胺化反应中得到应用（Scheme 2a-2c）。最近，德国马克斯·普朗克煤炭研究所的Bill Morandi教授课题组通过铁催化的烯烃双官能团化反应实现了无保护的一级2-叠氮基胺类化合物的合成。该反应可以很好地兼容一系列非活化的一取代、二取代以及多取代烯烃（J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.0c11025）（Scheme 2d）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

最初，作者以烯烃1n作为模板底物对双胺化反应进行探索。经过一系列条件筛选，得到的最优条件为：加入NaN₃（1.05 eq）、PivONH₃OTf（2.5 eq）和Fe(OTf)₂（5.0 mol%），以甲醇为溶剂，1n在室温下反应16小时后以68%的产率得到2-叠氮基胺类化合物2n（Table 1）。尽管LiN₃相对于NaN₃能使反应获得高一些的产率，但由于NaN₃更加商业易得，所以作者将其定为最终的胺化试剂。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在确立了最优条件后，作者对底物范围进行探索（Scheme 3）。一系列芳基取代的烯烃都可以很好地实现转化。对于非活化的烯烃，如一取代、二取代和三取代烯烃都可以兼容。值得注意的是，在所有的例子中都只观察到一个产物，说明此反应具有很好的区域选择性。此外，一系列官能团，包括卤素、氰基、胺基、羟基、膦、杂环等都可以兼容在此反应体系中。

由于该反应具有良好的底物适应性和官能团兼容性，作者随后对一些具有挑战性的底物进行了探索。青蒿素衍生的底物2ai也可以以中等产率转化为相应的产物，并可以完整地保留笼状结构以及过氧基团而不受影响。三肽化合物也可以作为原料，以21%的产率得到2-叠氮基胺产物2ak。值得注意的是，作者利用¹⁵N标记的羟胺合成出了¹⁵N标记试剂，并使用此方法和该试剂以较高产率形成相应的¹⁵N标记产物¹⁵N-2n。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

接下来，作者对得到的2-叠氮基胺产物的合成转化进行探索，分别对叠氮基部分和胺基部分进行官能团转化得到多种不同官能团化产物3a-3f（Scheme 4）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

随后，作者应用新发展出的方法学可以简洁高效地实现生物活性分子RO 20-1724，hamacanthin B以及quinagolide的合成，大大提高了合成效率（Scheme 5）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者对反应机理进行初步探讨，开展了自由基开环实验、自由基捕获实验、Hammett研究等（Scheme 6）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

德国马克斯·普朗克煤炭研究所的Bill Morandi教授课题组发展了铁催化烯烃的叠氮胺化反应，从而实现了多种无保护的一级2-叠氮基胺类化合物的合成。此外，所合成的产物还可以进行进一步衍生得到多种官能团化产物。此方法为具有邻位双胺类结构的生物活性分子的合成提供了新的思路和途径。