2020圣安东尼奥研究速递之一：CDK4/6抑制剂能否降低早期高危HR 、HER2-乳腺癌患者的疾...
CDK4/6抑制剂能否降低早期高危HR 、HER2-乳腺癌患者的疾病复发风险？—2020 SABCS会议GS1-1、GS1-2解读
周旭婕 杨犇龙 吴 炅
背 景
HR 、HER2-乳腺癌约占70%，该亚型预后相对较好，仅有20%的患者会在10年内出现复发或远处转移。但合并高危因素的患者，其在接受辅助内分泌治疗后发生复发转移的概率增高。多项临床研究证实，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可延长HR 、HER2-晚期乳腺癌一线及后线治疗患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。CDK4/6抑制剂 内分泌治疗目前已成为HR /HER2-晚期乳腺癌的标准一线或二线治疗[1-3]。
表1：CDK4/6相关临床研究
然而CDK4/6抑制剂能否有效作用于早期高危HR 、HER2-乳腺癌患者？针对此临床问题，研究者展开了一系列的临床研究—NATALEE、PALLAS、 monarch-E、PENELOP-B等，部分研究的结果于近期陆续公布。PALLAS研究是一项辅助palbociclib联合内分泌治疗的开放性III期临床研究，入组患者为II-III期HR /HER2-乳腺癌患者，今年ESMO大会上报告了其第二次中期分析结果：palbociclib 内分泌治疗对比单独内分泌治疗II-III期HR /HER2-乳腺癌3年IDFS、DRFS率没有差异。今年ESMSO大会还公布了monarchE的中期分析结果[4]：abemaciclib联合内分泌较内分泌治疗可显著改善高危患者的无浸润性疾病生存。SABCS GS1-1报告了monarchE研究主要终点的完整分析结果。GS1-2则首次报道了PENELOP-B的前期结果。这些研究结果，将对HR 、HER2-早期高危乳腺癌患者的临床治疗决策产生重大影响。
表2：CDK4/6应用于早期HR 、HER2-高位乳腺癌患者的临床研究
GS1-1. Primary Outcome Analysis of Invasive Disease-free Survival for monarchE: Abemaciclib Combined with Adjuvant Endocrine Therapy for High Risk Early Breast Cancer
abemaciclib联合辅助标准内分泌治疗（abemaciclib ET）对比标准内分泌治疗（ET）用于高危早期乳腺癌的monarchE研究：主要终点结果分析
研究设计及入组
monarchE是一项随机、开放标签的多中心Ⅲ期临床研究，旨在比较abemaciclib ET和ET治疗对于HR 、HER2-高危早期乳腺癌患者的疗效和安全性。2017年7月至2019年8月期间，该研究从38个国家600多个中心纳入了5637例淋巴结阳性的HR 、HER2-高危早期乳腺癌患者。受试者按1:1的比例被随机分配至abemaciclib（150 mg，每日两次）联合标准辅助内分泌治疗组，或单纯标准辅助内分泌治疗组。研究的主要研究终点为基于“疗效终点标准定义（STEEP）”的无浸润性疾病生存期（iDFS）。次要研究终点包括：无远处复发生存期（DRFS）、总生存期（OS）、安全性、药代动力学和健康结局。
图1：monarchE研究设计及入组标准
研究结果
本次分析中位随访时间19.1个月，主要终点：abemaciclib ET组IDFS风险降低28.7%（双侧nominal P值=0.009），HR=0.713（95%CI：0.583-0.871），2年IDFS率提高3%。次要终点：基于ITT人群的DRFS分析显示，abemaciclib ET组DRFS事件数量为131例，ET组为193例，在abemaciclib的治疗下DRFS事件风险降低31.3%，abemaciclib ET组两年DRFS率提高3.0%。亚组分析：基于ITT人群中高Ki67表达（≥20%）患者的iDFS分析显示，在abemaciclib的治疗下，iDFS事件风险降低30.9%（双侧P值=0.0111），HR=0.691（95%CI：0.519-0.920）， 2年iDFS率提高4.5%。
图2：monarchE主要终点分析
依从性及不良反应
在治疗的依从性方面，abemaciclib ET组70.2的患者出现了至少一次暂停给药或减量给药，27.7%的患者因不良反应中止给药。abemaciclib ET组的不良反应以腹泻和疲劳为主。
图3：monarchE不良反应
总 结
此次分析结果显示，随着随访时间的延长， abemaciclib ET组的患者仍有iDFS的改善，在亚组分析中，Ki67≥20%的人群，iDFS也获得了统计学意义的改善。
GS1-2. Phase III study of palbociclib combined with endocrine therapy in patients with hormone-receptor-positive, HER2-negative primary breast cancer and high relapse risk after neoadjuvant chemotherapy: First results from PENELOPE-B
palbociclib联合内分泌治疗（ET）在HR 、HER2阴性新辅助化疗（NACT）后高复发风险的原发性乳腺癌患者中的III期研究：PENELOPE-B研究
研究设计及入组
PENELOPE-B（NCT01864746）是一项双盲、安慰剂对照、Ⅲ期研究，研究对象为中心确诊的HR 、HER2-原发乳腺癌患者，在接受含紫杉类的新辅助化疗后未获得病理完全缓解（pCR），且有复发高风险（CPS-EG评分≥3或2且ypN ）的乳腺癌患者。该研究自2014年2月至2017年12月期间招募了1250例HR 、HER2-原发乳腺癌患者。入组标准为：HR 、HER2-原发性乳腺癌，辅助化疗后non-PCR，PS-EG评分≥3或2且ypN 。在新辅助化疗和局部区域治疗完成后，除标准内分泌治疗外，患者被随机（1：1）分配到每天接受palbociclib 125mg ET（palbociclib组）或安慰剂 ET（安慰剂组），其中palbociclib给药一年。根据淋巴结状态（手术时）、年龄、Ki67、全球区域和CPS-EG评分随机分层。主要终点是无侵袭性疾病生存期（iDFS）。主要的次要终点包括不包括第二原发侵袭性非乳腺癌的iDFS、总生存率（OS）、安全性分析。
图4：PENELOPE-B研究设计及入组标准
研究结果
基于前两次中期分析结果，最终分析计划在290个iDFS事件发生后进行，疗效界值设定为P＜0.0463，预计中位随访时间3年。截止2020年9月25日，中位随访42.8个月，共有308个IDFS事件发生（palbociclib组152个，安慰剂组156个， P =0.525），哌柏西利 标准内分泌治疗组和安慰剂 标准内分泌治疗组的2年iDFS率：88.3% vs 84%，3年IDFS率：81.2% vs 77.7%，4年IDFS率：73%和72.4%，无统计学意义。次要终点分析提示：NACT术后有高危复发风险的HR /HER2-乳腺癌患者在内分泌治疗中增加1年的palbociclib并没有改善OS 。
图5：PENELOPE-B主要终点和次要终点分析
依从性及不良反应
palbociclib组较安慰剂组依从性较差：完成治疗的比率：80.5% vs 84.5%、接受≥7个周期的治疗：88.6% vs 90.3%[YBL1] 、相对总剂量强度（RTDI）：82% vs 99%。palbociclib组较安慰剂组血液相关不良事件发生率高。
图6：PENELOPE-B用药疗程及不良反应
总 结
PENELOPE-B 的首次分析结果显示，NACT术后有高危复发风险的HR /HER2-乳腺癌患者在辅助内分泌治疗中增加1年的palbociclib并没有改善IDFS。到目前为止，PENELOPE-B研究的结果不支持在新辅化疗后有残留病灶的高危人群中辅助内分泌治疗增加1年的palbociclib。
述 评
monarchE和PENELOPE-B同样是对于高危HR /HER2-早期乳腺患者予以CDK4/6抑制剂联合内分泌药物辅助强化治疗，为什么得到了相反的结果？
不同CDK4/6抑制剂的疗效可能存在差异：abemaciclib在结构上与其他CDK4/6抑制剂不用，对CDK4的选择性是CDK6的十余倍
两种药物治疗维持时间不同：abemaciclib连续用药两年，palbociclib用药一年
PENELOPE-B研究中所应用的CPS-EG评分于2011年被提出，期间乳腺癌的治疗及用药也发生了变化，应用该指标评估乳腺癌的复发风险准确性存疑
入组患者对于高危的定义不同：monarchE入组的是LN4 /LN1-3 且T≥5cm/3级/KI67≥20%患者，其中Ki67≥20%或LN ≥4的比例分别为43.6%和59.3%。而PENELOPE-B入组的患者中，Ki67＞15%或ypN2-3的比例分别为25.5%和50.4%，多数患者为luminal A型
随访时间短：Luminal型患者的第一个复发高峰为术后2-3年，第二个复发高峰在术后5-6年。PENELOPE-B两年及三年的iDFS分析虽然没有统计学意义，但绝对值相差都接近4%，PENELOPE-B的5年iDFS率有待观察。目前moncheE虽然得出了阳性结果，但完成abemaciclib满2年治疗的患者仅占25.5%，因不良反应脱落的患者比例较PENELOPE-B比例高，延长随访时间主要终点是否会发生变化，仍需长期随访验证
从monarchE结果可以看出，对辅助abemaciclib有获益的人群很可能是原发内分泌耐药的人群，而两种CDK4/6抑制剂在晚期中的数据显示，abemaciclib对原发内分泌耐药有效性更高。
表3：moncheE和PENELOPE-B比较
总的来说，moncheE研究证实，abemaciclib与内分泌治疗联合后，可显著改善复发高风险HR 、ER2-早期乳腺癌患者的iDFS；而PENELOPE-B研究的结果不支持在内分泌治疗中增加1年的palbociclib。目前，MonarchE研究虽然得到阳性结果，但由于HR 阳性乳腺癌复发时间晚，monarchE长期随访后其临床效益是否仍会存在，仍需要较长时间的随访进一步明确。
1.Im SA, Mukai H, Park IH, Masuda N, Shimizu C, Kim SB, Im YH, Ohtani S, Huang Bartlett C, Lu DR et al: Palbociclib Plus Letrozole as First-Line Therapy in Postmenopausal Asian Women With Metastatic Breast Cancer: Results From the Phase III, Randomized PALOMA-2 Study. J Glob Oncol 2019, 5:1-19.
2.Dieras V, Harbeck N, Joy AA, Gelmon K, Ettl J, Verma S, Lu DR, Gauthier E, Schnell P, Mori A et al: Palbociclib with Letrozole in Postmenopausal Women with ER /HER2- Advanced Breast Cancer: Hematologic Safety Analysis of the Randomized PALOMA-2 Trial. Oncologist 2019, 24(12):1514-1525.
3.Sledge GW, Jr., Toi M, Neven P, Sohn J, Inoue K, Pivot X, Burdaeva O, Okera M, Masuda N, Kaufman PA et al: The Effect of Abemaciclib Plus Fulvestrant on Overall Survival in Hormone Receptor-Positive, ERBB2-Negative Breast.