聚焦免疫 共话肾事｜B细胞耗竭剂在原发性膜性肾病中的应用和进展

4月7日，由《中华医学信息导报》主办的系列线上直播专栏《星视界——聚焦免疫共话肾事》病例分享如期而至。本期直播特邀请复旦大学附属中山医院丁小强教授担任主席，龚劭敏教授进行病例分享，吉林大学第一医院许钟镐教授、江苏省人民医院张波教授参与点评。四位专家相聚一起共同探讨原发性膜性肾病（PMN）的治疗，尤其是B细胞耗竭剂在PMN治疗中的作用。

四位专家在直播中先后表示，利妥昔单抗作为B细胞耗竭剂，在治疗PMN中具有较好的维持效果，并且安全性相对较好，得到了行业内的广泛肯定。

病例分享

龚劭敏教授为大家分享了一例B细胞耗竭剂在PMN中应用的病例。患者为64岁女性，于2020年6月入院，体检发现蛋白尿、血尿2周。

患者入院后经过一系列检查最终诊断为PLA2R阳性膜性肾病、肾功能评价为CKD期、合并高血压。患者有股骨头坏死既往史，高血压长期使用ARB。

在与患者沟通时，患者考虑到此前有股骨头坏死的病史，因而抗拒糖皮质激素治疗。综合考虑后，最终采用的治疗方案为：替米沙坦80 mg qd、他克莫司1 mg q12h 昆仙胶囊0.6bid。治疗3周后，蛋白尿得到明显缓解，患者对治疗效果较为满意。随访到18周，对免疫抑制剂进行减量。

后来患者由于低蛋白血症再次入院，并调整了用药方案：停用之前的药物治疗，使用利妥昔单抗进行治疗。

在治疗期间尿蛋白定量有所波动，随访4周时患者尿蛋白呈现部分缓解，同时血浆白蛋白逐渐升高直到恢复正常。用药2周后，患者血清抗体检测恢复到正常范围内。对患者不良反应进行监测，患者情况相对稳定。

该病例在使用钙调磷酸酶抑制剂（CNI）治疗完全缓解后出现蛋白尿增多，血清抗PLA2R滴度增高。换用CD20单抗治疗后血清学完全应答，蛋白尿部分缓解。

临床研究

B细胞在PMN中主要起到主导抗体产生的作用，B细胞在不同的分化阶段在细胞表面会表达不同的抗原。

龚劭敏教授分享了利妥昔单抗清除B细胞的机制：

1.补体激活和膜攻击复合物形成：利妥昔单抗与B细胞表面CD20结合导致补体级联激活，产生膜攻击复合物（MAC）可以直接诱导B细胞通过补体依赖性细胞毒性（CDC）进行细胞裂解（作用最快）。

2.B细胞抗体依赖性细胞毒性：利妥昔单抗的结合允许通过Fc受体（FcR）Ⅲ与自然杀伤（NK）细胞相互作用，导致抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。

3.巨噬细胞介导的吞噬：利妥昔单抗的Fc部分和保藏的补体片段允许巨噬细胞上的FcR和补体受体识别，吞噬作用和ADCC。

4、细胞凋亡：脂筏中几个利妥昔单抗和CD20分子的交联决定了这些复合物与涉及介导直接细胞凋亡的Src激酶的信号通路元件的相互作用。

利妥昔单抗可以在短时间内耗竭幼稚B细胞和记忆细胞；给药1个月后B细胞消耗明显，6～8个月后重新生成；利妥昔单抗靶向拮抗CD20，不影响B细胞的再生，不影响浆细胞分化，不影响血清免疫球蛋白的水平（浆细胞中不存在CD20），不影响血液中其他保护性抗体的水平；表达CD20细胞的组织水平受影响的程度可能小于循环中的CD20细胞。

龚劭敏教授对利妥昔单抗治疗PMN的RCT研究进行了总结：综合研究可以发现利妥昔单抗在早期诱导治疗方面优势不明显，但是在进入维持治疗期以后优势更为明显。

谈及利妥昔单抗在临床使用的安全性问题，意大利2个队列研究证实，患者在使用利妥昔单抗后首次出现不良事件率要低于其他药品。因此，临床上使用利妥昔单抗治疗PMN相对来说较为安全。

在KDIGO指南中对PMN治疗进行了更新，关于PMN患者治疗的考虑中提到，所有PMN及蛋白尿患者均应接受优化的支持治疗。免疫抑制治疗应限制性地用于那些考虑有进展性肾损伤风险的患者。对于高进展风险患者，建议CNI治疗6个月后加用利妥昔单抗，而CNI治疗后PLA2R Ab消失的患者或可除外。

专家点评

许钟镐教授认为利妥昔单抗为PMN患者提供了方便，从临床使用的情况来看，利妥昔单抗使用后的维持效果较好，但目前利妥昔单抗在使用方面还缺乏经验，未来应该多思考力求在实践中摸索出药物的搭配和使用剂量。

张波教授针对利妥昔单抗使用剂量问题分享了自己的看法，针对不同的患者，应该使用不同的治疗方案。至于患者在维持期如何减量、在维持期是否有必要给患者补充利妥昔单抗以及补充剂量也需要进一步研究。

丁小强教授表示利妥昔单抗用于治疗PMN是一项重要进展。总的来说，利妥昔单抗治疗起效相对慢一些，也会出现复发的情况。关于治疗的剂量问题，建议根据患者的个人情况确定不同的剂量，耐受性差的患者单次用量不能最佳，应该分多次治疗。至于是否需要联合免疫抑制剂以及激素的治疗，首次治疗的患者单独使用利妥昔单抗即可，不需要联合使用免疫抑制剂或者激素，但如果是复发的患者，或使用传统性药物治疗无效或复发患者需要考虑利妥昔单抗联合免疫抑制剂和激素的治疗。利妥昔单抗在治疗PMN中的地位得到了行业肯定，未来还需要与各位同道一起在临床中多尝试，在用药方案，疾病防治方面还需要有更多经验的积累。

小 结

四位专家相聚一堂，围绕B细胞耗竭剂在PMN中的应用和进展作了精彩的学术交流与分享。专家通过临床病例的分析展现了两种治疗方案的情况，随后又结合一些文献研究等有理有据的的分析了利妥昔单抗以及其他药物在治疗PMN中的差异，分享了B细胞耗竭剂在PMN中的应用和进展。最后专家们对病例进行了精彩点评并对此进行了深入的学术交流，相信本次直播内容将会让各位同道受益匪浅，让我们共同期待下一场精彩的直播的到来！

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（文/吕佩）

编辑：邢 辰

排版：高 冀