一文汇总常见的芳基偶联反应

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芳基之间或芳基与杂芳基之间进行偶联的反应，是有机合成中非常常见的一种构建碳碳键的方法。偶联机理分为以下几种：一、传统的交叉偶联机理（亲电试剂和亲核试剂作为底物）；二、双亲核试剂氧化偶联机理；三、双亲电试剂还原交叉偶联。四、自由基机理。下面对本号往期发布的此类反应进行汇总，方便大家学习，这些反应主要是传统的交叉偶联机理。点击标题可以查看详细内容。欢迎关注有机合成公众号。

一、Suzuki–Miyaura反应

在碱存在下有机硼试剂和芳香或烯基卤代物（或芳香三氟甲磺酸酯）在零价钯催化下进行交叉偶联的反应。反应中碱的作用主要是促进金属转移。Suzuki反应（铃木反应），也称作Suzuki偶联反应、Suzuki-Miyaura反应（铃木－宫浦反应），是一个较新的有机偶联反应，该反应由铃木章在1979年首先报道，在有机合成中的用途很广，具强的底物适应性及官能团容忍性，常用于合成多烯烃、苯乙烯和联苯的衍生物，从而应用于众多天然产物、有机材料的合成中。铃木章也凭借此贡献与理查德·赫克、根岸英一共同获得2010年诺贝尔化学奖。

二、Buchwald-Hartwig反应

Buchwald–Hartwig芳胺化反应是非常常用的由芳基卤代物或芳基磺酸酯制备芳胺的反应。此反应的主要特点是利用催化量的钯和富电子配体进行催化反应。另外强碱（如叔丁醇钠）对于催化循环是至关重要的。

一般来说碘化物的活性高于溴化物，溴化物的活性高于氯化物。氯化物相对于溴化物反应需要更高的温度。后者有时在常温下即能反应，前者则需要高温。与溴苯类似，苯基三氟甲磺酸酯和胺也可以反应生成苯胺。采用和溴苯类似的反应条件，对于中性或富电子的三氟甲磺酸酯都有较好收率。但对于缺电子的三氟甲磺酸酯收率却较低，原因是叔丁醇钠会水解掉部分三氟甲磺酸酯，用碳酸铯代替叔丁醇钠则可避免水解，也可得到高的收率。Buchwald反应还对伯胺和仲胺有一定的选择性，优先和伯胺反应。

三、Stille偶联反应

Stille偶联反应是指有机锡试剂和卤代物或类卤代物在钯催化下进行CC键偶联的反应。此反应对卤代物的R基团限制较少。反应的条件比较多，另外正如下方介绍的卤代物和有机锡试剂种类很多，互相进行偶联，因此此反应可以合成的产物也很多。

反应一般在无水无氧惰性环境中进行，反应条件较温和（接近中性条件），等计量的Cu(I)可以提高反应的专一性及反应速率。氧气会使钯催化剂发生氧化，并导致有机锡化合物发生自身偶联。本反应的缺点就是，有机锡试剂毒性较大，而且其极性较小，在水中的溶解度很低。虽然有机锡试剂很稳定，但是由于与Stille偶联反应效果几乎相同的Suzuki反应的发现，Suzuki 反应使用有机硼酸及其衍生物，使用方便并且没有有机锡试剂的那些缺点，因此此反应的重要性迅速降低。

Stille-Kelly反应

钯催化下分子内的二芳基卤代物利用二锡试剂进行交叉偶联的反应。

Stille羰基化偶联反应

四、Chan–Lam C–X偶联反应

含有NH/OH/SH基团的底物在弱碱条件下，在空气中通过醋酸铜催化，与有机硼酸化合物氧化交叉偶联进行芳基，烯基和烷基化的反应。

常见的反应底物：酰胺，胺，脒，苯胺类，叠氮化物，唑类，乙内酰脲类，肼类，酰亚胺，亚胺，亚硝基化合物，吡嗪酮，嘌呤，嘧啶，磺酰胺类，亚磺酸胺，亚磺酰亚胺，脲，醇，酚，硫醇等等。硼酸也可以被其他活性化合物代替：硅氧烷，锡烷，和其他有机金属化合物。此反应比 Buchwald–Hartwig钯催化反应的优点就是条件比较温和，但是原料硼酸比Buchwald–Hartwig的原料芳卤要贵。反应常用溶剂为1,2-二氯乙烷，乙腈，醇类，二氧六环，二氯甲烷和甲苯等。反应可以当量的二价铜催化下进行，使用催化量二价铜在空气中反应或其他氧化剂存在下也可以进行。最常用的方法就是在空气中加入催化量的醋酸铜反应。

五、Ullmann偶联反应

碘代芳烃在Cu ， Ni 或Pd 催化下进行自身偶联得到二芳基化合物的反应。此反应是合成联芳基化合物的方法之一。该偶联反应多用于同种芳基卤的自偶联，不常用于两种卤代芳烃的偶联来合成不同官能团的联芳基化合物。

卤代烃活性顺序为I > Br > Cl、含吸电子基团的取代基更容易发生偶联。除过铜以外，也可使用镍(0)催化剂。

反应机理

六、Negishi交叉偶联反应

在镍或钯催化下有机锌试剂和各种卤代物或磺酸酯（芳基，烯基，炔基和酰基）进行交叉偶联的反应。

七、Kumada偶联反应

Kumada（交叉）偶联反应（熊田偶联；Kumada coupling），又称Kumada-Corriu（交叉）偶联反应，熊田-玉尾-Corriu偶联反应(Kumada-Tamao-Corriu Cross Coupling)。是指烷基或芳基格氏试剂与芳卤或乙烯基卤，芳基三氟甲磺酸酯等等在镍或钯催化下的交叉偶联反应。

Kochi-Fürstner偶联反应

卤化芳烃・芳基三氟甲磺酸・芳基磺酸盐与Grignard试剂在铁催化剂的作用下进行的偶联反应。氯化芳烃是该反应最好的底物。而溴化芳烃与碘化芳烃在该条件下优先发生脱卤素化反应。

八、Hiyama交叉偶联反应

钯催化下有机硅试剂和有机卤代物或三氟甲磺酸酯进行交叉偶联的反应。反应中常常加入一种氟化物（TASF、TBAF）或碱（如氢氧化钠、碳酸钠）的活化试剂，在金属转移的时候形成活化的高配位的硅酸盐中间体，否则反应会很难进行。催化循环和Kumada偶联类似。

九、Liebeskind偶联反应

2000年Libeskind和Srogl提出了一种在中性条件下，过渡金属催化硫代酸酯和硼酸进行偶联得到酮的新方法。在化学计量的噻吩-2-羧酸亚铜（CuTC）和催化量的钯催化下，硫代酸酯和芳基硼酸或烷基硼进行偶联得到酮的反应被称为Liebeskind–Srogl偶联反应。此反应是非常重要的把羧酸及其衍生物转化为酮的方法，此反应中硼酸或烷基硼为非碱性亲核试剂，因此反应条件比Fuyama偶联更温和。与Suzuki反应不同，芳基硼酸的偶联无需使用碱。该法用于制备N-保护的α-氨基酸或二肽、三肽酮时不发生外消旋化。

十、芳香杂环Heck反应

芳香杂环作为受体的发生在分子内或分子间的Heck反应。

十一、Catellani反应

【Catellani, M.; Frignani, F.; Rangoni, A. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, 36,119–122.】

在降冰片烯(Norbornene)与Pd共同催化作用下，芳基碘化物先和降冰片烯进行Heck反应，接着邻位C-H活化进行烷基化或芳基化的反应，最后再和端基烯烃偶联得到邻位取代的烯基芳烃的反应。此反应是三组分偶联反应。邻位单取代的芳基碘化物作为底物则可以得到不同邻位取代基的烯基芳烃。

十二、Barton芳基化反应

苯酚，烯醇，唑类，炔及其他C-, O-和N-负离子和三价或五价有机铋试剂作用进行芳基化的反应。此类反应在中性，酸性或碱性条件下都可以进行。N芳基化可以在醋酸铜存在下，与Ar3Bi（可以由ArLi或ArMgX和三氯化铋反应制得）反应实现，醇类的O芳基化可以在醋酸铜存在下和Ar4BiF反应得到。

Barton-Pinhey芳基化反应

芳基三乙酸铅和含有NH的胺或芳环进行偶联的反应。此反应可作为

Chan–Lam反应的替代反应。除了亲核的胺或芳环能发生反应，富电子的芳环也可以进行偶联。

十三、脱羧偶联反应

脱羧偶联反应是指利用金属催化剂实现羧酸类化合物脱羧并在原来的羧酸位点生成新的碳-碳键的化学反应。广义上来说，也可以将金属催化羧酸脱羧并生成碳杂原子化学键（碳-氧，碳-硫，碳-氮键等）的反应归类为脱羧偶联反应。

十四、Gomberg–Bachmann反应

碱催化下芳基重氮盐和芳烃进行自由基偶联得到二芳基化合物的反应。

十五、Pschorr环化反应

分子内的芳香自由基对另外一个芳环进行自由基取代关环得到二芳基三环化合物的反应。通常情况下是通过重氮化、铜或铜盐催化形成自由基。此反应是分子内的Gomberg-Bachmann反应。另外也有其他溶解较好的单电子供体进行催化，可以提高产率并缩短反应时间。

十六、 钯催化的C-O键形成反应

钯催化的C-O键形成反应条件和C-N形成反应（Buchwald反应）类似，此反应也可归到Buchwald反应中。在Pd/富电子膦配体催化下，酚，伯醇和仲醇都可以和芳卤或烯基卤代物反应。分子内和分子间都可以进行。

十七、Sonogashira反应

Pd/Cu催化的芳卤或烯基卤代物和端基炔进行偶联的反应。反应机理和Cadiot–Chodkiewicz偶联与Castro-Stephens反应类似。Castro-Stephens反应是用化学当量的铜催化，而Sonogashira反应则用催化量的钯和铜催化。

十八、插羰反应制备羧酸及其衍生物实例

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