2019年癌症免疫细胞治疗三大突破
编者按
CAR-T免疫细胞治疗被誉为改变人类抗癌史的里程碑技术。目前国际上已经有2款CAR-T疗法获批上市，国内已经有十多款CAR-T细胞疗法获得了临床批件，距离上市越来越近。除了血液癌症，CAR-T细胞治疗也被用到了实体肿瘤的治疗研究中。2019年，利用CAR-T细胞来治疗癌症的研究取得了哪些突破？本文将盘点。
本文首发于博雅干细胞，作者章台柳
嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗被誉为晚期血液癌症的“游戏改变者”，因为CAR-T能够让患者引起反应并达到完全缓解的治疗效果，目前已经有诺华的Kymriah和吉利德的Yescarta被美国FDA批准上市。
但是，CAR-T治疗的费用非常昂贵。诺华的Kymriah在英国治疗全价为每名患者28.2万英镑(约合37.3万美元);在美国的费用高达47.5万美元。Kite的Yescarta在美国定价37.3万美元。这个价格包含毒副作用的处理用药，但是不包含住院费用和护理等费用。
美国密歇根大学综合癌症中心的 Samuel Silver博士是一名肿瘤学家，在医疗费用政策和实践方面拥有20多年的经验，2018年对《JAMA Oncology》杂志表示，目前CAR-T疗法的总费用至少为75万美元，非药品的费用为40万美元至45万美元，与药品费用大致相当，因此这些额外的费用使治疗总成本增加一倍。
CAR-T治疗不仅对患者造成沉重的经济负担，似乎对医院也造成巨额经济损失。2019年11月1日专家们在《临床肿瘤学杂志》上发表了一篇评论文章指出，对于医院来说，每进行一次CAR-T治疗，医院可能会损失高达30万美元。而根据现行的医疗保险支付政策，这些成本是不可持续的。虽然医疗保险和医疗补助服务中心宣布，明年将对接受治疗的住院患者提高CAR-T的新技术附加费（New Technology Add-on Payment，NTAP），或将缓解医院的困境，但是这种补救措施可能远远不够。
越来越多的人意识到，降低成本是CAR-T疗法可持续发展的重要因素之一。在第三届全球CAR-TCR峰会上，专家们认为加快自动化生产是降低CAR-T疗法成本的关键所在。自动化、GMP级别的CAR-T细胞生产是未来主要趋势。
虽然CAR-T疗法巨额的治疗费用给患者、医院以及整个CAR-T产业的发展带来了沉重的负担，但是CAR-T在血液肿瘤中展现的强大治疗能力为病患带来了生命的希望，随着CAR-T产业的不断成熟以及自动化生产工艺的应用，未来这类疗法将能造福更多的患者。
2019年，这一领域相继取得的突破，更是让人信心大增。
进展一：双靶点CAR-T疗法
靶向CD19的特异性CAR-T细胞疗法在急性淋巴细胞白血病患者中取得了良好疗效，但急性髓细胞白血病（AML）细胞具有异质性，CD19-CAR-T对其没有治疗效果。
“CLL1-CD33”是新型双靶点CAR-T，同时靶向AML细胞表面高度表达的CLL1和CD33受体，小鼠试验显示具有强大的抗肿瘤活性。根据今年ASH会议上公布的临床数据，CLL1-CD33双靶点CAR-T在AML患者中安全性和耐受性良好，且部分AML患者达到完全缓解（CR）。
不仅如此，靶向双抗原的CAR-T细胞对表达双抗原的肿瘤细胞具有杀伤能力，这确保了杀伤更为精准，避免了“脱靶效应”。上海交通大学附属仁济医院和上海市肿瘤研究所联合发表了“EGFRvIII/ EGFR双靶点CAR-T细胞治疗胶质母细胞瘤”文章，在小鼠胶质母细胞瘤模型中实现了降低抗原逃逸，增强抗肿瘤功效。因此可见，双靶点或将引领新的CAR-T时代。
进展二：副作用或将被攻克
CAR-T疗法虽然具有强大的抗血液肿瘤的治疗效果，但副作用令人担忧，超过一半的患者受细胞因子风暴困扰，约四分之一有神经毒性，需要进一步提高其安全性。
今年4月份，北京大学肿瘤医院的朱军教授和南加州大学的Si-Yi Chen教授合作改造了CD19-CAR分子，使之不仅仅具有良好的治疗效果，而且不会引起严重的细胞因子风暴和神经毒性，相关结果发表在Nature Medicine杂志。
研究人员对CAR分子的各部分进行改造，经过筛选CD19-BBz（86）脱颖而出，其不仅在小鼠肿瘤模型中可以有效杀死癌细胞，同时没有严重的免疫副作用。然后进行了临床试验来估计这种CAR分子的治疗效果和安全性。
这项早期临床试验招募26名罹患难治性B细胞淋巴癌的患者，其中25人参与CAR-T治疗。在低剂量和中等剂量组中，均有一半患者出现临床缓解。而接受最高剂量的11名患者中，有6人达到完全缓解（54.5%），2人达到部分缓解（18%），这表明这款经过改良的CAR-T疗法，疗效没有打折扣。
更令人惊喜的是，25名患者中，没有一位患者出现1级以上的细胞因子风暴，没有一位患者出现神经毒性，这充分证明了CD19-BBz（86）的安全性，研究取得的积极成果让人振奋。
同年，来自英国伦敦大学学院的Persis Amrolia等人也开发出一种更快靶向癌细胞并导致更少副作用的新型CAR-T细胞疗法，相关结果发表在Nature Medicine。
在临床试验中，他们在患有复发性急性淋巴细胞白血病ALL的儿童和青年人中测试了这种新型CAR-T细胞。试验共招募14例复发性ALL患者，接受新型CAR-T治疗后，其中12名患者在3个月清除了癌细胞，并且5名患者保持无疾病状态，患者的细胞因子释放综合症比例较少。
进展三：实体肿瘤的突破
CAR-T细胞无法到达并侵入实体瘤是限制其抗肿瘤免疫的主要原因。
2019年12月，来自美国弗雷德哈钦森癌症研究中心的研究人员将CAR-T细胞装载到一块金属膜上，将CAR-T细胞高效递送到实体瘤中，显著缩小卵巢癌肿瘤，有效清除70%的小鼠肿瘤。
试验中采用的是多空的网状金属膜，搭载了识别卵巢癌细胞标志物ROR1的CAR-T细胞，这不仅是一种被动的递送设备，而且可以触发CAR-T细胞增殖的平台，有效克服肿瘤对这些T细胞的防御作用。
疫苗和CAR-T的联合使用或将提升实体瘤的治疗效果。
美国麻省理工学院的研究人员开发出一种疫苗，显著增强抗肿瘤T细胞群体，允许T细胞侵入实体瘤中。具体来说，研究人员设计了两亲性CAR-T配体，注射后转移到淋巴结，在那里修饰抗原递呈细胞的表面，从而在天然的淋巴结为环境中激活CAR-T。在多个小鼠实体瘤模型中，疫苗有效增强CAR-T的大量扩增，增加共体细胞的多功能性，增强抗肿瘤作用。
光热疗法和CAR-T联用或能突破实体瘤障碍。加州大学洛杉矶分校（UCLA）Jonsson综合癌症研究所的科学家领导的一项临床前研究表明，在CAR T细胞治疗期间加热实体肿瘤可以提高治疗的成功率。研究人员发现，将光热消融的加热技术与CAR T细胞灌注结合在一起，可以抑制小鼠黑色素瘤的生长长达20天。在接受联合治疗的小鼠中，33%的小鼠在20天后仍然没有肿瘤。光热疗法通过增强CAR-T细胞治疗的能力，最终或能改善难以治疗的实体肿瘤患者的预后，但治疗相关的条件需要进一步探索。
展望
CAR-T在血液肿瘤的治疗上具有强大的抗肿瘤效果，虽然现阶段治疗的费用过于昂贵，但相信随着自动化技术的发展和新型CAR-T的研发，治疗的费用和效果都会有所改善。不仅仅是血液肿瘤，利用新型递送设备、疫苗、光热技术等增强CAR-T对实体瘤的侵入和抗肿瘤功能，CAR-T用于实体瘤治疗值得期待。
参考文献：
1. CAR T-cell Therapy Causes Heavy Financial Losses for Hospitals
2. CAR-T治疗——2019年最具潜力技术盘点
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