新综述：全球干细胞治疗新冠肺炎的最新进展
本文首发自博雅干细胞
作者：武汉大学 Chen
专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授
全球抗疫的脚步正稳步向前，各大科研机构和医药公司都在进行药物和疫苗的研发。目前，治疗新型冠状病毒肺炎（COVID-19）主要依靠药物管理以维持机体正常生理功能，相关疫苗还都在临床试验阶段。
炎症导致的急性呼吸窘迫综合征是患者死亡的主要原因，因此，尽早控制炎症至关重要。干细胞强大的免疫调节能力使其有望成为新冠肺炎的有效治疗方案，这为人类带来了新希望。
https://stemcellsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/sctm.20-0197
近期，《干细胞转化医学》（Stem Cells Translational Medicine）杂志发表综述阐述了组织工程与再生医学在新冠病毒肺炎领域的研究进展。
新冠肺炎及干细胞治疗
冠状病毒是一类病毒的统称，这类病毒就好像一个带着吸盘的小圆球，不同种类的凸起可以使它附着在不同的表面上。一些病毒的凸起会专门附着在人体鼻腔黏膜上，这时只会引起普通的感冒。但是SARS和新冠病毒的表面凸起均能够附着在肺部细胞上，随着它们在肺部的不断繁殖，就会引发一系列炎症和肺部感染。
人类感染新冠病毒初期的症状与普通感冒和流感很相似，一旦病毒进入肺部，健康的肺细胞受到侵害而死亡，进而导致呼吸困难症。遗憾的是，目前并没有药物能够直接杀死新冠病毒，只能采取辅助治疗的方法来维持机体的正常生理功能。比如通过戴口罩、勤洗手和对症治疗等措施来对抗新冠肺炎。同时，由于新冠病毒是一种新出现的病毒，人体内也没有成熟的免疫系统和机制与其抗衡，也就是说人类对新冠病毒缺乏免疫力。
当感染新冠肺炎时，人体内免疫系统会激发炎症反应，以试图杀死病毒。在这场硝烟密布的细胞因子风暴中，器官成为了最大的负伤者。因此，避免过分强烈的免疫反应可能是治疗新冠病毒的有效策略。
间充质干细胞不仅可以抑制过分强烈的免疫风暴，也可以在免疫力低下时增强人体免疫力，促进新冠病毒感染后肺部内源性修复和再生机制。新冠病毒的并发症ARDS导致的呼吸衰竭是新冠患者死亡的主要原因，间充质干细胞能够通过抑制淋巴细胞产生炎性细胞因子来调节免疫系统，并诱导产生抗炎细胞因子。因此，干细胞治疗可能为新冠病毒患者提供一种独特的治疗选择。
再生医学技术治疗COVID-19患者的临床研究
截至2020年6月12日，已有超过2100项治疗新冠病毒肺炎的临床试验被正式注册，其中包括抗病毒药物、细胞疗法等多种新疗法。在全球抗疫的进程中，干细胞取得了良好的疗效。目前，169例有关细胞疗法的临床试验已发布在ClinicalTrials.gov，其中156例都是应用间充质干细胞治疗新冠肺炎。因此，间充质干细胞疗法被用作新冠病毒肺炎的主要潜在治疗方法[1]。
众多动物模型试验结果都表明，骨髓间充质干细胞能够缓解小鼠流感呼吸道感染相关症状，如：H5N1和H9N2 AIV等。脐带间充质干细胞可以减少炎症、感染，同时能够修复肺组织损伤。研究者在一项开放性临床试验中调查了静脉注射同种异体经血来源的间充质干细胞治疗H7N9的疗效，与对照组相比，静脉输注间充质干细胞可降低H7N9感染患者的死亡率[2]。由于H7N9和COVID-19均表现出相似的并发症，如：急性呼吸窘迫综合征、肺功能衰竭和相应的多器官功能障碍，因此，研究者认为间充质干细胞也可用于治疗新冠病毒肺炎。
2020年2月，研究者等通过静脉注射脐带衍生的间充质干细胞的方法，治疗了一名65岁的女性新冠肺炎患者[3]。在这项临床试验研究中，没有发现明显的不良反应，病人在第三次输液后2天被转出重症监护室。然而，此病例报告仅限于一名患者。还有研究发现静脉输注间充质干细胞能提升新冠肺炎患者外周淋巴细胞，与安慰剂对照组相比，TNF-α水平显著降低，IL-10水平升高[4]。研究提示，干细胞治疗危重症新冠肺炎患者存在巨大的潜力，未来有必要进行更深入的探讨以支持该积极的结果。
图1：间充质干细胞及其衍生物在急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者中的临床应用列表
图2：间充质干细胞（MSC）的移植可以改善COVID-19肺炎患者的预后。在MSC移植后第9天，新冠肺炎得到了很大程度的缓解[4]。
除了间充质干细胞外，其衍生物外泌体也作为一种治疗策略受到了广泛关注，该方向目前是生物医学研究和干细胞治疗的一个新兴领域。外泌体已被证实能够有效缓解ARDS小鼠模型的症状。
截至2020年6月13日，已有174项临床试验在一系列治疗中应用了干细胞外泌体。例如新注册试验（NCT04276987）正在研究雾化吸入同种脂肪组织源性间充质干细胞外泌体治疗重症新冠肺炎的安全性和有效性。然而，目前市场上还没有获得FDA批准的外泌体产品，因此每个产品在每次试验中都需要单独的IND。
目前来看，临床应用干细胞治疗新冠病毒的安全性良好。在一项同种异体间充质干细胞注射治疗中度至重度急性呼吸窘迫综合征患者的安全性研究中，有16周的不良事件与单次输注相关，但分析MRI结果发现，这些严重不良事件与间充质干细胞治疗无关。
结语
新冠肺炎疫情爆发至今，科学家们众志成城，共同探寻有效的治疗方法。具有免疫调节能力的干细胞被应用到众多重症以及危重症患者的临床救治工作中，并在提高患者生存率方面功不可没。相信在不久的将来，干细胞能为新冠肺炎的临床治疗提供更好的方案，从而能更大程度的帮助全球疫情的稳定控制。
参考文献：
【1】Abbas et al. Coronavirus disease 2019: A tissue engineering and regenerative medicine perspective.
https://stemcellsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/sctm.20-0197
【2】Chen et al. Clinical study of mesenchymal stem cell treating acute respiratory distress syndrome induced by epidemic Influenza A (H7N9) infection, a hint for COVID‐19 treatment
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32292627/
【3】Liang et al. Clinical remission of a critically ill COVID‐19 patient treated by human umbilical cord mesenchymal stem cells.
https://www.researchgate.net/publication/343348250_Clinical_remission_of_a_critically_ill_COVID19_patient_treated_by_human_umbilical_cord_mesenchymal_stem_cells_A_case_report
【4】Leng, et al. Transplantation of ACE2‐mesenchymal stem cells improves the outcome of patients with COVID‐19 pneumonia. http://hub.hku.hk/handle/10722/281329
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