Nature:有机合成新策略,分子编辑直接“删”氮 2024-07-30 21:52:51 上世纪60年代,有机合成大师E. J. Corey教授提出了逆合成分析法(retrosynthetic analysis),成为有机合成化学的重要手段之一。然而,战略往往是理想化的,实际上仍需要配以好的战术才能实现,因此衍生出大量的方法学。近年来,分子编辑和后期官能化得到了巨大发展,但是目前主要集中在C-H键官能化(外围编辑,peripheral editing)上,很少用于潜在分子骨架的修饰(骨架编辑,skeletal editing)。这意味着骨架转化是一类具有巨大潜力但尚未开发的新型化学反应(图1a)。从简化逆合成的角度来看,单原子的“插入”和“删除”极具吸引力,例如Wolff、Favorskii和Bayer-Villiger重排等反应就能使碳、氮或氧原子插入到分子骨架中或从分子骨架中删除。尽管如此,可实现的单步骨架转化仍存在一定的局限性。近日,芝加哥大学化学系的Mark D. Levin教授课题组发展了一种新型的骨架编辑反应——直接“删除”仲胺中的氮原子,释放出N2并生成分子内C-C键偶联产物。反应关键在于一类异头酰胺试剂——N-特戊酰氧基-N-烷氧基酰胺,能够促进脂肪族仲胺的分子间活化,并产生分子内C-C偶联产物。机理研究表明该反应是通过异二氮烯(isodiazene)中间体进行的,后者将氮原子以N2的形式释放出来,同时产生寿命短的双自由基,这些自由基迅速偶联便可形成新的C-C键(图1b)。相关成果发表在Nature 上。 图1. 研究背景及本工作机理假说。图片来源:Nature首先,作者选择仲胺2a为模板底物,将其与N-苄氧基-N-乙酰氧基苯甲酰胺1a在四氢呋喃为溶剂的条件下于45 ℃进行反应(图2a),以35%的收率得到去氮产物3a,同时得到了副产物乙酰胺4a,后者可能是通过取代酰基碳而形成的。为此,作者合成了N-特戊酰氧基衍生物1b并在相同的条件下进行反应。值得一提的是,没有检测到相应的特戊酰胺副产物4b,同时以57%的收率得到3a。进一步的研究表明对位三氟甲基取代的试剂1c效果更好(2a在5 h内便可完全转化),特别是1c能以数克规模制备:从市售试剂出发,经三步操作便可制得28 g产物(总收率:78%),并且无需色谱纯化。此外,将反应速率与亲电取代基常数(σ+)作图时,Hammett研究表明斜率为0.60(图2b)。不过,使用标准程序却无法制备出比1c更缺电子的试剂。 图2. 异头酰胺试剂的开发。图片来源:Nature在最优条件下,作者探究了该反应的底物范围(图3)。首先,他们考察了该反应的官能团耐受性,结果显示碱性氮杂环(3j-3m)、游离氨基或羟基(3h、3i)以及还原性或Lewis碱性官能团(3c、3f、3g、3l)取代的仲胺都能兼容该反应,以中等至良好的收率得到C-C键偶联产物。其次,他们考察了结构多样性,结果显示该反应能够成功地实现氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷以及相应杂环类似物的缩环,以中等至良好的收率得到相应的环丙烷(3n)、环丁烷(3o)、环戊烷(3p、3q)、环己烷(3r-3t)等。此外,将该方法与现有的胺合成法相结合,可从根本上实现新的逆合成逻辑:[3+2]环加成反应可构建吡咯烷2x和2y,随后去除氮原子便可得到环丁烷3x和3y,其中3y经加氢胺化可进一步转化为组胺H3受体调节剂5,突显了该方法在药物化学中的潜力。该方法还可以合成叶酸拮抗剂培美曲塞(6,通过保护的前体3z合成),后者可用于肺癌的治疗。接着,作者还利用该方法合成了阻转异构的海洋代谢产物多酚7,而先前的方法则是通过二苯乙烯的氢化来制备3aa(7的合成前体)。最后,作者对几种生物活性化合物进行了骨架编辑,包括酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼(3ab)、烟碱生物碱阿那他滨(3ac)和高级糖基化终产物抑制剂替尼西坦(3ad)。 图3. 底物范围研究。图片来源:Nature为了证实图1b中提出的反应机理,作者进行了一系列实验。对于反应的第一步,作者观察到最小的溶剂作用,这表明最初的亲核取代可能类似于SN2过程。当使用不同的苯甲酰基和烷氧基取代的试剂进行交叉实验时,得到了与分子内C-O键形成相对应的苯甲酸酯,且未检测到任何交叉产物,这表明反应的第二步是分子内过程。此外,烯丙胺2ae在标准条件下进行反应时得到了重排的1,2-二嗪产物8(经异二氮烯的[2,3]-σ重排得到),进一步证实了异二氮烯中间体的存在(图4a);而非对称底物2af进行反应所得到的产物分布则证实了后续的N2释放过程(图4b),这表明笼内重组的可能性很大。其中,一定量的相应对称(“分子间”)产物(9、10)(1-10%的产率,取决于所用的底物)可通过添加TEMPO有效清除,而这种清除剂对分子内偶联产物却干扰很小。最后,为了进一步了解自由基的重组过程,作者使用(环丙基)甲基取代的胺进行了自由基钟实验(图4c),其中底物2ag经历了氮去除且没有检测到重排,而苯基取代的类似物(2ah)则同时得到了环丙烷重排产物(12)和不重排产物(3ah),这表明笼内C-C键的形成涉及自由基。但是,这并不能排除形成3ah的竞争性非自由基途径。 图4. 机理研究。图片来源:Nature总结Mark D. Levin教授课题组开发了一种能够使仲胺底物直接“删”氮的分子骨架编辑异头酰胺试剂。该反应依赖于易原位生成的异二氮烯中间体,该中间体会释放出N2并形成一个新的C-C键。该方法不仅官能团耐受性好,而且还可以用于环胺的环收缩。可以预见,这种转化将成为分子结构优化的有力新武器。英国约克大学的两位化学家在同期Nature 上对本文进行了题为“Nitrogen deletion offers fresh strategy for organic synthesis”的评述 [1],他们认为该方法可以促进包含药物研发在内的多个应用领域的进步,还有助于化学界实现一个长期的梦想:开发真正的“无痕(traceless)”反应,即,对合成有帮助的分子特征不残留在产物中。Levin教授在谈到此项工作时,说道:“这一发现一方面能够实际应用一类在很大程度上未充分利用的反应,更广泛地说,我们希望它能带来关于如何优化分子的思路转变。” [2] 论文部分作者。图片来源:芝加哥大学 [2] 赞 (0) 相关推荐 【有机】JACS:双氮丙环类化合物作为单氮或双氮亲电胺基化试剂实现脱羧胺基化反应 在有机化学中,杂原子(N,O等)选择性地转移到有机分子中,可将廉价易得的商业原料转化为高附加值的产品,这种策略已经成功应用于医学.农业化学.化学生物学和材料科学等领域.其中一些含有杂原子的三元环结构有 ... 【人物与科研】兰州大学梁永民教授课题组:钌催化的自由基环化/芳烃间位选择性C−H烷基化反应 导语 自由基环化反应广泛应用于天然产物合成.药物化学和材料科学等领域,是一种重要的反应类型.近日,兰州大学功能有机分子化学国家重点实验室梁永民课题组报道了将自由基串联环化与钌催化的芳烃间位选择性C-H ... 【人物与科研】西安交通大学郭武生教授课题组:钯催化脱羧高效构建环状化合物反应研究 导语 许多天然产物以及药物分子中都含有机环状化合物,且有机环状化合物是有机合成中重要的中间体.因此,环状化合物的高效构建一直是有机合成化学的研究热点与前沿领域之一.然而,合成一些重要环状分子(如七元环 ... 多取代环戊烯酮合成再添新方法 对于有机合成而言,如果能在单个反应中构建多个C-C键,那么就能极大地增加分子的复杂性,当这些反应模块化时,便可快速生成复杂分子库.例如:炔烃的分子间碳甲酰化反应,该反应的关键在于分子改组策略:首先通过 ... 【人物与科研】常州大学李剑课题组新成果:重氮高价碘试剂参与的脱羧环化反应实现1,3,4-恶二唑骨架的合成 导语 1,3,4-恶二唑骨架(1,3,4-Oxadiazoles)是一类重要的杂环化合物,因其良好的生物和药理活性广泛地存在于药物分子中.尽管人们已经开发出一些1,3,4-恶二唑骨架的方法,但是这些方 ... 综述:四乙酸铅氧化(1) 概述 四乙酸铅,lead tetraacetate,缩写LTA,在空气中不稳定,极易吸潮水解.遇湿气或水水解生成棕色的二氧化铅,使其活性有所降低.如变质已经呈黑色,临用前应在乙酸中重结晶. 四乙酸铅是 ... 方法|Ni-二吡咯催化C-H胺化 引言 通讯作者是Theodore A. Betley,一作为Yuyang Dong该研究报道了一种镍二吡咯配合物,该化合物可以作为有效的C-H胺化催化剂,将多种叠氮化合物直接进行C-H胺化,具有底物适 ... Cell:阿尔茨海默病研究新策略--分子伴侣介导的自噬防止神经元亚稳态蛋白质组的崩解 自噬缺陷是蛋白质稳态网络的组成部分之一,且与神经退行性疾病有关. 分子伴侣介导的自噬(Chaperone-mediated autophagy,CMA),是一种选择性降解溶酶体中单个蛋白质的途径.CM ... Nature子刊:新策略使“冷”肿瘤变热,免疫治疗消灭肿瘤! 免疫疗法释放人体自身免疫系统的力量来发现并摧毁癌细胞,在治疗几种癌症方面显示出了希望. 但是,众所周知,这种疾病会隐藏在免疫系统之外,而那些没有发炎的肿瘤,也不会引起免疫系统的反应,也就是所谓的冷肿瘤 ... 有机合成中“长”一个碳原子策略 合成化学在我们的日常生活中发挥着重要的作用,例如农药的合成,以及药物研发.在药物研发中,路线的设计往往就显得十分重要,这个就需要我们有全局观,小编认为再复杂的路线都是由一步步反应串起来的,涉及到的反应 ... 【人物与科研】上海有机所何智涛课题组JACS:协同催化的手性联烯的立体发散性合成新进展 导语 手性对于药物分子的生物活性往往具有极大的影响.因此,发展新的合成方法实现同时具有多个手性元素的片段的全部立体异构体的获取,是一个具有重要科学研究价值和较高挑战性的领域.双催化体系的协同控制策略已 ... Nature报道的一篇划时代有机合成方法 图片来源:Nature 小编觉得,有机合成方法学的研究必须伴随它的实用性,全篇文章超过60个例子,结构复杂多变,产物丰富多彩.小编印象最深的是该方法可以用于构建多种杂环类多取代产物,非常实用. 图片来 ... 有机合成路线设计的五大策略 现代有机合成路线设计的著名专家E. J. Corey的一本专著<化学合成的逻辑学>(The Logic of Chemical Synthesis),其中重点介绍了有机合成路线设计的五大策 ... Nature Immunology:研究揭示促进T细胞进入肿瘤新策略 肿瘤免疫治疗是目前发展最快的肿瘤治疗方法之一,但目前只有大约20-30%患者获益,大量研究报道实体肿瘤免疫抑制的重要原因是无或极少抗肿瘤T细胞浸润,而浸润的T细胞以促肿瘤的TH2或者Tregs为主.对 ... 诺贝尔奖获得者:E.J. Corey,有机合成路线设计的五大策略 如果将过去一个世纪的化学领域比作是浩瀚的银河,E.J. Corey(Elias James Corey)教授无疑是其中最为耀眼的群星之一.发表了1000多篇学术论文的E.J.凭借在有机合成领域做出的诸 ... 科学家通过模块化策略合成新抗生素 来源:科技部 2020-10-30 12:15 众所周知,抗生素的耐药性问题已经成为全世界最紧迫的公共威胁之一,全球每年有数以十万计的人死于耐药菌株感染. 近日,加州大学旧金山分校医学院的研究人员在& ...