药君科普 | 探索中进取——直击肠癌的诊疗进展
结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，近年来，我国结直肠癌发病率和死亡率均呈现出明显的上升趋势。
对于结直肠癌的治疗也在不断地完善中，我们一起来看一下目前直肠癌的诊疗现状以及临床药物。
珠联璧合
——结直肠癌的治疗现状
手术是结直肠癌最主要的治疗手段。对于不可手术的转移性结直肠癌，预后相对较差，通常选择系统治疗。已证实与最佳支持治疗比较，化疗能延长生存期并改善生活质量。奥沙利铂或伊立替康联合氟尿嘧啶的联合化疗是晚期结直肠癌(mCRC)的标准治疗方案。
近十几年来，化疗联合靶向使mCRC的总缓解率、无进展生存期、总生存期及生活质量得到进一步改善，分子靶向治疗的出现使mCRC患者的总生存期由过去的6~12个月延长至将近30个月。
目前国内外指南均推荐mCRC一线标准治疗为化疗联合靶向治疗。对于左半且RAS及BRAF野生型患者首选FOLFOX方案(奥沙利铂+氟尿嘡啶+亚叶酸钙)或FOLFIRI方案(伊立替康+氟尿嘧啶+亚叶酸钙)联合抗EGFR治疗。其余患者建议化疗联合抗VEGF治疗。
有的放矢
——结直肠癌的治疗靶点
目前已批准用于结直肠癌治疗的靶向药物针对的靶点主要包括:血管内皮生长因子(VEGF)及血管内皮生长因子受体(VEGFR)、表皮生长因子受体(EGFR)、程序性死亡分子(PD-1)和细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)。
百发百中
——特定靶点的药物选择
01
抗血管生成药物
VEGF是主要的促血管生成调节因子，通过与VEGFR的特异性结合来传导促血管生成信号，继而诱导肿瘤组织血管生成和肿瘤生长。有研究发现，结直肠癌组织中VEGF及其受体表达水平较正常结直肠组织显著升高。因此，以VEGF及其受体信号转导通路为作用靶点的血管生成抑制剂的开发和应用已成为肿瘤治疗的研究热点。
1）贝伐珠单抗是重组的人源化IgG1单抗，其作用靶点为VEGF-A，阻碍VEGF与其受体在内皮细胞表面相互作用，从而减少微血管的生长并抑制肿瘤细胞的转移。
2）阿柏西普是一种融合蛋白，由VEGF1型和2型受体部分胞外区和人IgG1Fc区融合而成，能与 VEGF-A和胎盘生长因子(PIGF)结合，从而抑制其结合和激活VEGF受体。
3）雷莫芦单抗是一种全人源IgG1单克隆抗体，靶向于VEGFR2，可通过抑制配体刺激的VEGFR2活化，阻止血管内皮细胞的增殖和迁移。
4）瑞戈非尼是VEGFR酪氨酸激酶小分子抑制剂，是第一个证实的对生存有益的酪氨酸激酶抑制剂，可特异性与多个酪氨酸激酶靶点发生作用，从而抑制VEGFR活性，达到阻止肿瘤新生血管生成及抗肿瘤的目的。
5）呋喹替尼是喹唑啉类小分子血管生成抑制剂，主要作用靶点是VEGFR激酶家族(VEGFR1、2和3)高效低毒话合联合用药是呋喹替尼区别干其他已获批的小分子VEGFR抑制剂的优良特性。
值得一提的是，呋喹替尼胶囊为境内外均未上市的创新药，是由中国本土企业自主研制的、具有完全知识产权的新型靶向抗肿瘤药物
02
EGFR抑制剂
EGFR是一种酪氨酸激酶受体与EGF和转化生长因子a结合后激活细胞核内激酶并引发下游信号通路，从而影响细胞的增殖调亡和细胞周围血管的形成。EGFR通路的异常活化可使细胞生长特性发生改变，抑制肿瘤细胞凋亡。有文献报道，包含结肠癌的多种恶性肿瘤组织中均见 EGFR呈高水平表达，且与肿瘤进展及对放化疗的敏感性等密切相关。
1）西妥昔单抗是一种人/鼠嵌合型单克隆抗体，能特异性结合正常细胞和肿瘤细胞上的EGFR，并竞争性抑制EGF及其它配体(如转化生长因子α)与该受体的结合。该药批准的适应症为结直肠癌和头颈癌。
2）帕尼单抗是一种全人源IgG2K型单克隆抗体，能与正常细胞和肿瘤细胞上的EGFR特异性结合，从而竞争性抑制EGFR与其配体的结合。
03
免疫检查点抑制剂
抗肿瘤免疫治疗药物包括靶向PD-1/PD-L1的抗体蛋白和靶向CTLA-4的抗体蛋白等。
目前 FDA批准上市的治疗CRC的免疫检查点抑制剂有3个分别为伊匹单抗、纳武单抗以及派姆单抗。
2017年5月，FDA批准派姆单抗治疗带有微卫星高度不稳定(MSI-H)/错配修复缺陷(dMMR)的实体瘤患者，瘤种覆盖CRC、小细胞肺癌、宫颈癌等15个不同部位的恶性肿瘤。
2017年8月份，纳武单抗在结直肠癌领域的疗效也获得了FDA的认可，获批用于氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后出现进展的MSI-H或dMMR的转移性CRC成人或儿童患者(>12岁)的治疗。
2018年7月，FDA批准伊匹单抗联合纳武单抗用于既往治疗的MSI-H/dMMR转移性结直肠癌。
尽管手术依然是CRC患者最主要的治疗手段，但化疗和靶向药物治疗的出现，给CRC患者带来了更多的生存受益。
通向生命彼岸的路不止一条，尽管沿途的风景不同，但理想的终点一致！愿我们乘希望的风帆，一览全新的生命历程。
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