MIT最新研究成果：纳米颗粒与PD-1联合用药将提高癌症免疫疗法适用率
治疗癌症的有效策略是刺激人体自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞。然而，肿瘤易对免疫系统产生抑制作用，这让免疫疗法无法适用于全部患者。
检查点抑制剂是目前用于治疗肿瘤的有效方法之一，但仍存在一定的瓶颈。“免疫疗法在一小部分病人身上效果很好，而在其他病人身上则根本不起作用。”麻省理工大学 Colin Buss 博士说：“目前还无法完全解释为什么会存在这种差异。”
为了解决上述问题，麻省理工学院的研究人员开发了一种方法来提高癌症免疫疗法的效果。研究人员发现，利用现有的肿瘤治疗药物——检查点抑制剂（checkpoint inhibitors）治疗小鼠，再配合可以进一步刺激免疫系统的新纳米颗粒（new nanoparticles），作用效果将比单独使用检查点抑制剂更有效。
与检查点抑制剂共同作用于人体的 “新纳米颗粒” 是一种包装和输送小块 DNA 的物质，能够增强人体对肿瘤的免疫反应，从而产生协同效应，使检查点抑制剂更加有效。在对小鼠的研究中，研究人员发现二者联合治疗可以阻止肿瘤生长，还能进一步阻止体内其他部位肿瘤的生长。
本周，该研究论文将在 Proceedings of the National Academy of Sciences 上发表。John and Dorothy Wilson 的健康科学与技术、电气工程和计算机科学教授、麻省理工学院科赫综合癌症研究所（Integrative Cancer Research）医学工程与科学研究所成员 Sangeeta Bhatia 是本论文的资深作者。
弥补检查点抑制剂的应用缺陷
人类的免疫系统可以识别并杀死癌细胞等异常细胞，然而，肿瘤分泌的分子会抑制外周环境的免疫系统，使 T 细胞免疫攻击无效。
在此基础上，检查点抑制剂作用原理可以上述消除免疫系统的“刹车”，恢复 T 细胞攻击肿瘤的能力。其中以 CTLA-4、PD-1 和 PD-L1 等检查点蛋白为靶点的药物已经被批准并用于治疗多种癌症，它们可以通过关闭阻止 T 细胞被激活的检查点蛋白而起到治疗肿瘤的作用。与大多数化疗药物相比，检查点抑制剂的毒性通常较低，且更易于服用。
视频 | 免疫治疗如何运作？（来源：Memorial Sloan Kettering Cancer Center）
Bhatia 说：“检查点抑制剂在一些病人身上的效果非常好，可以治疗 15%-20% 的特定癌症患者。然而，我们还有很多工作要做，以便让更多的患者可以利用该方法治疗癌症。”
一些研究发现，检查点抑制剂和放射治疗联合使用，可以让治疗效果更显著。还有另一种方法是将检查点抑制剂与免疫刺激药物相结合，其中一类药物是寡核苷酸——免疫系统用来识别为外来的 DNA 或 RNA 的特定序列。然而，这些免疫刺激药物的临床试验并没有成功，一个可能的原因是这些药物没有达到预期的目标。
麻省理工学院的研究小组开始寻找另一种方法，可以实现免疫刺激药物的针对性传递并让它们在肿瘤部位积聚。
为了做到这一点，他们将寡核苷酸包装成肿瘤穿透肽，这些肽能与癌细胞表面的蛋白质相互作用，帮助它们特异性地靶向肿瘤。肿瘤穿透肽中包含带正电荷的片段，一旦到达肿瘤，这些片段将有助于药物穿透细胞膜。
Bhatia 和 Buss 研发的寡核苷酸含有一种特定的 DNA 序列，这种序列经常出现在细菌中，但在人类细胞中并不存在，因此人类免疫系统能够识别它并作出反应。寡核苷酸可以特异性地激活被称为 “toll” 的免疫细胞受体，被激活的免疫细胞受体可以侦测到微生物入侵。
Bhatia 表示，“这些受体的进化使细胞能够识别细菌等病原体，'告诉’免疫系统这里有危险并杀死它。”
联合用药引发协同效应
在制造出纳米颗粒后，研究人员在几种不同的癌症小鼠模型中对其进行了测试。他们分别测试寡核苷酸纳米粒和检查点抑制剂，最后将两种疗法一起测试。到目前为止，联合疗法的效果最明显。
图丨纳米颗粒作用机制（来源：Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute）
“当我们将纳米颗粒与检查点抑制剂抗体结合时，发现相对于单独的颗粒物或检查点抑制剂，小鼠体内产生的免疫反应效果大大改善。”Buss 说，“当我们用微粒和检查点抑制剂治疗这些老鼠时，可以阻止小鼠的癌症进展。”
研究人员还想知道它们能否进一步刺激免疫系统，以靶向已经扩散到全身的肿瘤。为了探索这种可能性，他们给老鼠植入了两个肿瘤，分别位于身体两侧。紧接着，给小鼠全身注射了检查点抑制剂，但只向其中一个肿瘤注射了纳米粒。他们发现，一旦治疗组合激活了 T 细胞，它们也可以成功攻击第二个肿瘤。
Bhatia 说：“我们看到的一些迹象表明，通过对一个肿瘤组织进行刺激可以得到系统性的免疫反应，这是令人鼓舞的。”
研究人员现在计划对这些粒子进行安全性测试，进一步治疗本身对检查点抑制剂药物没有反应的患者。为此，他们正与 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute 的教授 Errki Ruoslahti 合作，Ruoslahti 首次发现了肿瘤穿透肽，他创立的公司已将肿瘤穿透肽用于胰腺癌的治疗，现阶段正处于人类临床试验的阶段。
Bhatia 说：“这使我们对扩大生产规模、提高药用潜力并帮助治疗更多的癌症患者感到乐观。”
参考：
http://news.mit.edu/2020/boost-cancer-immunotherapy-0601
https://www.mskcc.org/cancer-care/diagnosis-treatment/cancer-treatments/immunotherapy/checkpoint-inhibitors
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