君实 PD-1 抑制剂获FDA突破性疗法认定，多款创新管线取得进展
9 月 11 日，君实生物宣布，其 PD-1 抑制剂特瑞普利单抗（商品名：拓益）用于鼻咽癌治疗已获得美国 FDA 突破性疗法认定。据悉，特瑞普利单抗是首个获得 FDA 突破性疗法认定的国产 PD-1 抑制剂，这也是继该药获得 FDA 孤儿药认定之后的又一重大进展。这一进展将会进一步加速特瑞普利单抗在中国以及美国的商业化开发进程。
君实 PD-1 策略：“小适应症 + 大适应症”，率先突破黑色素瘤、鼻咽癌和尿路上皮癌
此次，获得 FDA 突破性疗法认定的特瑞普利单抗于 2018 年获得 NMPA 批准有条件上市，用于治疗既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤。除了已经获批的黑色素瘤适应症以外，特瑞普利单抗正在全球开展包含尿路上皮癌、胃癌、食管癌及鼻咽癌等在内的 30 项临床研究，其中包括 15 项关键注册临床试验，旨在探索特瑞普利单抗单药及与联合用药治疗其他种类癌症的疗效。
图 | PD-1 抑制剂作用机制（来源：君实生物官网）
特瑞普利单抗治疗鼻咽癌获得 FDA 授予的突破性疗法认定，这也是该药在全球化进程中迈出的重要一步。这项认定也是基于君实此前的一项 II 临床研究。在这项 II 期开放标签关键性研究中，190 名系统治疗失败的晚期患者参与到研究中，该药物总体缓解率达到了主要疗效终点。除此之外，特瑞普利单抗注射液联合化疗作为复发或转移性鼻咽癌患者一线治疗方案的 III 期临床研究 JUPITER-02 研究已完成入组。
在美国，特瑞普利单抗已经先后获得两项孤儿药资格认定，适应症分别是黏膜黑色素瘤和鼻咽癌。
获批黑色素瘤后，君实生物相继把适应症扩展到鼻咽癌和尿路上皮癌。今年 4 月，君实向 NMPA 提交了特瑞普利单抗用于治疗鼻咽癌的新适应症申请，已经获得受理并纳入优先审评。这也是全球首个 PD-1 抑制剂治疗复发 / 转移鼻咽癌的新药上市申请。5 月，君实提交了尿路上皮癌（UC）的新适应症申请，也已获得受理并并纳入优先审评。这两项适应症一旦获批，将会为鼻咽癌以及尿路上皮癌患者带来更多的选择，市场前景广阔。
其实，君实对于特瑞普利单抗的总体开发思路就是：“小适应症 + 大适应症”。具体是率先拓展特瑞普利在黑色素瘤、鼻咽癌和尿路上皮癌三个病患群体相对较小的适应症，与此同时进行肺癌、肝癌、食管癌，乳腺癌等较大适应症的临床试验，带动大适应症的市场拓展。
最初，特瑞普利单抗获批适应症患者群体相对少，市场规模不大。据统计，2019 年新发黑色素瘤病人中，既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤患者仅 2,400，相对应的市场规模比较小。而中国已经获批上市 6 款 PD-1 药物，其中百时美施贵宝的欧迪沃、默沙东的可瑞达和恒瑞医药的艾瑞卡均已获批超一项适应症，且适应症包括了肺癌和肝癌等患者基数较大的适应症。
获批适应症小、价格不低，特瑞普利单抗在 PD-1 市场并不占优势。信达生物的达伯舒已于 2019 年 11 月进入医保目录，价格降幅超过 60%，价格达到 102,348 / 年。百济神州的 PD-1 抑制剂百泽安定价 106,880 元 / 年，百时美施贵宝的欧迪沃定价为 222,240 / 年。总体来说，国内 PD-1 抑制剂治疗费用总体相当，君实的 PD-1 产品在价格方面并不占优势。
图 | 中国已经获批上市的 6 款 PD-1 抑制剂（来源：君实生物招股书）
除了这三个小适应症以外，君实也在同步推进比患者群体比较多的适应症。目前，君实通过特瑞普利单抗单药或者联合用药方法，正在推进近 11 个临床试验项目，适应症囊括食管癌、三阴乳腺癌、肝细胞癌、肾细胞癌、非小细胞肺癌以及胃癌等多种实体瘤。其中多个联合用药疗法已经进入到临床 III 期。
图 | 特瑞普利单抗正在和即将进行的关键注册临床试验 （来源：君实生物招股书）
近日，君实完成了特瑞普利单抗联合阿昔替尼作为一线晚期肾癌疗法 Ⅲ 期临床研究的首例患者给药。
随着，特瑞普利单抗在小适应症以及大适应症治疗上相继取得进展，多款产品已经进入到临床 III 期以及新药上市申请阶段。一旦获批，君实可能会迎来多款疗法全面开花。
PD-1 为主力，多条自研创新型管线取得进展
2020 年 7 月，君实成功登陆科创板，成为一支 “A+H” 医药股，上市当日最高涨幅高达 289.2%，总市值更是突破千亿大关。
君实至今尚未盈利，仍处于亏损状态，缘何能迈过千亿市值门槛？最大的底气还是在于其多元化管线，其中包括多条 “同类创新” 和“全球首创”管线。
君实生物是一家以开发治疗性抗体为主，专注于创新单克隆抗体等疗法的生物制药公司，并在全球范围内进行临床研发及商业化。公司的在研管线丰富，拥有 19 个创新药和 2 个生物类似药，聚焦领域覆盖恶性肿瘤、自身免疫系统疾病、慢性代谢类疾病、神经系统类疾病以及抗感染疾病。在研管线覆盖多个靶点，包括 PD-1、PD-L1、BTLA、TIGIT、CTLA-4、TROP2 以及 TNF-α。
图 | 君实生物在研生产管线（来源：君实生物官网）
根据半年报显示，公司多款产品管线取得了重要进展。
在研管线中，除了最受瞩目的 PD-1 抑制剂特瑞普利单抗以外，进展最快的治疗自身免疫疾病的阿达木单抗类似药 UBP1211。目前，公司已经向 NMPA 提交上市申请并获得受理。这是一款重组人源抗 TNF-α 单克隆抗体注射液，抗 TNF-α 单克隆抗体可结合 TNF-α受体，抑制 TNF-α与 TNF-α受体的结合，从而阻止炎症的发生。2019 年，艾伯维的阿达木单抗全球净赚 192 亿美元，总体市场前景广阔。
图 | 抗 TNF-α单抗作用机制图（来源：君实生物招股书）
JS002 已完成临床 II 期试验，正在进行 III 期临床试验的启动工作。这是一款由君实自主研发重组人源化抗 PCSK9 单抗注射液，用于治疗心血管疾病。PCSK9 抑制剂增加胆固醇的“去路”，稳定 LDL-R 的数量，从而清除体内合成的胆固醇。君实是国内首家获得该靶点临床试验批件的中国企业。预计到 2030 年，中国 PCSK9 抑制剂市场将攀升至 89 亿元。
图 | 抗 PCSK9 单抗作用机制（来源：君实生物招股书）
TAB004/JS004 已于 2020 年 1 月获得 NMPA 的 IND 批准，4 月，君实在中国开展的 I 期临床试验中完成首例患者给药，在美国开展的 I 期临床试验已经进入剂量扩展阶段。这是一款由君实自主研发的全球首创靶向 B 和 T 淋巴细胞衰减因子 (BTLA) 的抗肿瘤重组人源化抗 BTLA 单克隆抗体注射液，用于治疗晚期不可切除或转移性实体瘤（包含淋巴瘤以及 PD-1 抗体耐药患者）。目前，全球尚无其他同样靶点的抗肿瘤产品进入临床阶段。
图 | 抗 BTLA 单抗作用机制（来源：君实生物招股书）
JS005 在中国开展的 I 期临床试验完成首例受试者给药，I 期临床试验已经完成随机入组。这是一款由君实自主研发的重组人源化抗 IL-17A 单克隆抗体注射液，主要用于治疗包括银屑病在内的自身免疫类疾病。IL-17A 是一种具有多效性的细胞因子，可以作用于多种细胞，增强炎性分子的表达，在机体抗胞外菌和真菌感染中发挥关键作用，异常表达与自身免疫疾病以及和肿瘤的发生密切相关。
图 | 抗 IL-17A 单抗作用机制（来源：君实生物招股书）
JS016 已经完成了中国 I 期临床试验受试者的给药，在美国的临床试验也于第二季度启动。这是一款重组全人源单克隆中和抗体，能够特异性结合 SARS-CoV-2 表面刺突蛋白受体结构域，有效阻断病毒与宿主细胞表面受体 ACE2 的结合。由君实和中国科学院微生物研究所共同开发，今年 5 月，君实宣布与礼来就这款新冠病毒中和抗体达成合作，礼来获得这款产品在大中华区以外地区的开发权。
除上述已获批上市及临床后期产品外，君实还有多项产品处于临床早期或临床前研究阶段。主要包括单克隆抗体、小分子药物、抗体药物偶联物（ADC）等在内的多种类型药物，覆盖肿瘤免疫治疗、代谢类疾病、炎症或自身免疫性疾病及神经系统疾病等多个治疗领域，潜在市场空间广阔。
此外，公司一直在加大研发费用。2017-2019 年，君实研发费用投入分别为 27,530 万元、53,818 万元和 94,610 万元，年复合增长率 85.38%。根据 2020 年半年报，君实上半年研发投入超 7 亿元，比去年同期增长 92%。
“自主研发 + 成立合资公司 + License-in” ，为丰富临床管线插上双翼
除了众多自主研发的管线外，君实还通过开展 “成立合资公司 + 引进产品” 等多种合作方式丰富管线。
通过成立合资公司合作开发 CD39 与 PARP 抑制剂，君实进一步扩大了其抗肿瘤生产管线。
9 月 10 日，君实与北京恩瑞尼生物科技股份有限公司（以下简称为“恩瑞尼”）共同成立合资公司，合资公司的权益是双方各拥有 50%。成立后的合资公司将会主要 CD39 药物的研发、临床应用及商业化发展。据悉，该合资公司开发的 CD39 产品拥有独特创新的设计理念，能特异性靶向肿瘤微环境中高表达的免疫抑制性细胞 CD39，并降低潜在的副作用。根据公开信息，全球范围内，目前至少有 3 款 CD39 靶向药物进入临床试验阶段。
此外，君实还在今年 8 月与英派药业成立了合资公司，双方共同开发后者自主研发的 PARP 抑制剂 Senaparib。该合资公司将会进行 PARP 抑制剂小分子抗肿瘤药物的研发和商业化工作，双方合作权益仍然是各占一半。据悉，此前的研究数据显示，Senaparib 的安全性表现良好，具有成为 PARP 抑制剂同类最佳药物（best-in-class）的潜力。Senaparib 的适应症覆盖晚期卵巢癌和晚期小细胞肺癌，已经在中国和澳洲进行了临床 I 期研究。
除了成立合资公司以外，君实又相继开展了 “引进产品” 等方式的合作。
今年 9 月，君实与创新型小分子抗癌新药研发企业捷思英达达成合作，开展联合特瑞普利单抗和 JSI-1187（ERK 激酶抑制剂）治疗晚期黑色素瘤、直结肠癌等适应症的临床试验；今年 7 月，君实与美国 Revitope 及其子公司达成合作，双方共同研发以双抗原为靶点的“全球新一代”T 细胞嵌合活化癌症疗法；今年 6 月，还与默克牵手，共同探索针对头颈癌的靶向 - 免疫联合创新疗法，联合特瑞普利单抗和靶向药物西妥昔单抗治疗复发和 / 或转移性头颈部鳞癌；5 月，还与肿瘤免疫创新型药企科望生物达成合作，开展联合特瑞普利单抗和 ES102（首创 OX40 激动剂六价抗体）的临床试验。ES102 具有良好的免疫激活能力，在临床前研究中，显示出了单药抗肿瘤药效以及与 PD-1 协同疗效。
对于管线发展，君实首席执行官李宁在半年报中指出：“在自主研发的基础上，将继续通过许可引进等模式进一步扩充产品管线，保持处于研发创新药物的前沿。”纵观君实在上半年的总体表现，确实也是以创新为着力点，在自主研发的基础上，加大了对于合作开发引进创新型产品的力度。
参考：
__https://endpts.com/a-breakthrough-pd-1-from-china-fda-says-why-not-for-rare-cancer/__ (https://endpts.com/a-breakthrough-pd-1-from-china-fda-says-why-not-for-rare-cancer/)
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