EHJ：停药3年仍能防心血管病！长达8.7年的临床研究表明，5.6年的降脂治疗终止后，心血管仍然能获...
在你阅读这篇文章的短短10分钟内，全世界将有1000多人离开这个世界，而其中有大约三分之一的人死于一种非常可怕的疾病，它就是心血管疾病。
根据《中国心血管健康与疾病报告2019》显示，在我国，心血管疾病死亡率仍居首位，平均每5例死亡中2例死于心血管疾病[1]。
那么怎么预防心血管疾病呢？既往大量研究表明，血脂水平增高尤其是低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）升高，与心血管疾病发生发展密切相关。早在1994年，《柳叶刀》杂志首次证实他汀类药物通过降低LDL水平，从而能够减少主要心血管不良事件（major cardiovascular adverse event，MACE）和全因死亡率[2]。
越来越多的证据表明降脂治疗应该“越低越好，越早越好”。由加拿大人口健康研究所（PHRI）发起的HOPE-3 （Heart Outcomes Prevention Evaluation 3）是一项关于降低LDL和（或）血压能否减少心血管事件发生的研究。与以往他汀类试验不同，HOPE-3纳入的12705例研究对象过往均未发生过心脑血管事件[3-5]。
2016年，第65届美国心脏病学会（ACC）年会公布了HOPE-3临床研究的试验结果，其结果发表在《新英格兰医学杂志》上。结果表明，平均5.6年的随访结束时，与安慰剂组相比，每天单用10 mg瑞舒伐他汀降脂治疗能减少MACE风险24%；降脂联合降压治疗能减少MACE风险29%；而对于收缩压低于143.5 mmHg的受试者，单纯使用降压方案，而不降脂治疗，并不能降低心血管事件风险。
近期，HOPE-3研究团队在他汀预防心血管疾病取得进一步研究成果，并将其发表在《欧洲心脏杂志》期刊上，他们发现，在5.6年瑞舒伐他汀降脂治疗停止后，其MACE的预防作用仍然能维持至少3年[6]。他们的研究进一步为他汀对心血管疾病的长期获益作用提供临床证据。
论文首页截图
前面已经提及他汀类药物预防心血管的作用，但从生理水平而言，其发挥心血管保护的作用不仅仅与LDL降低有关。
研究表明，他汀和降压治疗能引起心血管系统结构改变，如动脉壁结构变化、血管重塑以及动脉粥样硬化斑块形态和组成成分的变化（稳定斑块作用）[7, 8]。由于这种结构的改变是长期的，研究人员推测降脂治疗在停药后可能引起长期的心血管疾病预防作用，并且降压治疗也许能显现出延迟的预防作用。
基于此假说，研究人员提出两个问题：（1）瑞舒伐他汀降脂治疗在主动治疗阶段对于心血管事件的预防作用在停药后能否维持、增强或减弱；（2）降压治疗对心血管疾病预防在停药后是否有延迟受益作用。
在11994名存活的HOPE-3研究对象中，9326名受试对象同意参加后续3.1年的随访调查，其中包括使用瑞舒伐他汀降脂+坎地沙坦/氢氯噻嗪降压组（2359例）、降脂组（2337例）、降压组（2318例）和安慰剂组（2312例）。
试验设计
受试对象每年联系一次，来确认是否发生过心血管事件或死亡等信息。该研究的主要终点包括MACE-1（包括非致命性心肌梗死、非致命性卒中和心脏性死亡）和MACE-2（包括MACE-1的事件、心脏骤停后复跳、心衰和冠脉血运重建）；次要终点为MACE-2加上有客观缺血证据的心绞痛。
结果显示，在3.1年的后续随访中，瑞舒伐他汀降脂治疗与MACE-1事件风险降低20%、MACE-2事件风险降低17%和MACE-2+心绞痛风险降低19%相关。
在8.7年的总体随访中，与安慰剂相比，瑞舒伐他汀降低MACE-1和MACE-2的风险均为21%。降压治疗无论是在主动治疗阶段（前5.6年）、治疗后观测阶段（后3.1年）还是整个研究阶段（8.7年）中，均没有发挥减少MACE事件的作用。
此外，无论在3.1年的后续随访中，还是在整个8.7年随访中，降脂联合降压治疗与MACE事件风险减少相关。
降脂治疗、降压治疗和联合治疗的MACE-1事件发生率
此外，在8.7年随访中，亚组分析表明瑞舒伐他汀的心血管获益与基线LDL水平、心血管危险因素、年龄、种族、性别无关；而降压治疗只对血压增高（＞143 mmHg）人群有心血管事件预防作用，与MACE-1事件风险降低24%有关。
以上结果表明，在降脂或降压治疗停止后的3.1年，其心血管事件预防作用与前5.6年的结果类似。因此，在最初的5.6年降脂治疗或降脂联用降压治疗终止后，其对心血管事件的预防作用能持续存在甚至可能增强3年。
虽然研究结果表明他汀停药后仍然能发挥心血管事件预防作用，但这并不意味着他汀药物或联合降压药物应该在治疗5-6年后终止，因为继续这些治疗可能在长期获得更大心血管获益。
尽管以往有类似研究证实他汀停药后的持续心血管保护作用，如WOSCOPS研究[9]和ASCOT-LLA研究[10]，但这两个研究纳入对象都是LDL升高的人群。因此，本研究证实他汀的心血管获益可以扩展至平均水平的LDL人群。值得注意的是，该队列里有2530例（27%）研究对象来自中国。
总之，该研究为他汀药物在中危人群中预防心血管疾病的长期获益作用提供进一步的临床证据。
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参考文献：
[1] 国家心血管病中心.中国心血管健康与疾病报告2019[M].北京:科学出版社.2020.
[2] Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet. 1994;344(8934):1383-1389.
[3] Yusuf S, Bosch J, Dagenais G, et al. Cholesterol Lowering in Intermediate-Risk Persons without Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2016;374(21):2021-2031. doi:10.1056/NEJMoa1600176
[4] Lonn EM, Bosch J, López-Jaramillo P, et al. Blood-Pressure Lowering in Intermediate-Risk Persons without Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2016;374(21):2009-2020. doi:10.1056/NEJMoa1600175
[5] Yusuf S, Lonn E, Pais P, et al. Blood-Pressure and Cholesterol Lowering in Persons without Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2016;374(21):2032-2043. doi:10.1056/NEJMoa1600177
[6] Bosch J, Lonn EM, Jung H, et al. Lowering cholesterol, blood pressure, or both to prevent cardiovascular events: results of 8.7 years of follow-up of Heart Outcomes Evaluation Prevention (HOPE)-3 study participants [published online ahead of print, 2021 May 8]. Eur Heart J. 2021;ehab225. doi:10.1093/eurheartj/ehab225
[7] Bittencourt MS, Cerci RJ. Statin effects on atherosclerotic plaques: regression or healing?. BMC Med. 2015;13:260. Published 2015 Oct 8. doi:10.1186/s12916-015-0499-9
[8] Banach M, Serban C, Sahebkar A, et al. Impact of statin therapy on coronary plaque composition: a systematic review and meta-analysis of virtual histology intravascular ultrasound studies. BMC Med. 2015;13:229. Published 2015 Sep 18. doi:10.1186/s12916-015-0459-4
[9] Vallejo-Vaz AJ, Robertson M, Catapano AL, et al. Low-Density Lipoprotein Cholesterol Lowering for the Primary Prevention of Cardiovascular Disease Among Men With Primary Elevations of Low-Density Lipoprotein Cholesterol Levels of 190 mg/dL or Above: Analyses From the WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study) 5-Year Randomized Trial and 20-Year Observational Follow-Up. Circulation. 2017;136(20):1878-1891. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.117.027966
[10] Gupta A, Mackay J, Whitehouse A, et al. Long-term mortality after blood pressure-lowering and lipid-lowering treatment in patients with hypertension in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) Legacy study: 16-year follow-up results of a randomised factorial trial. Lancet. 2018;392(10153):1127-1137. doi:10.1016/S0140-6736(18)31776-8
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