大咖说丨杨冬梓教授谈：全面评估FHA，个体化精准诊疗
名家齐聚，共论生殖内分泌新进展
“生殖内分泌疾病精准分子诊疗进展” 研讨会是国家级继续教育项目，到今年已成功举办18年，每年都花费大量心血设计会议主题，今年大会主题聚焦于基因分子诊断精准诊疗的生殖内分泌领域的新进展，特邀生殖医学领域的三位院士及国内名家讲述前沿和实用的学术观点。
乔杰院士的演讲聚焦于学科交叉融合，拓展了生殖内分泌领域新进展的视野，强调要在基因诊断的基础上对生殖内分泌疾病进行精准治疗。学科交叉包括医学与化学、生物学、物理学等发展的互相融合互相促进，以及医学里的生殖医学、生殖内分泌、神经内分泌学、遗传学，儿科、内科、内分泌科的知识，以及检测技术、遗传学知识等的交叉融汇，生殖专科医生应拓展学科视野，将这些知识融入日常工作；黄荷凤院士和陈子江院士讲题围绕“基因诊断在辅助生殖技术应用”，“遗传分子诊断在生殖内分泌疾病中的应用现状与未来”，从疾病诊断、助孕、阻断疾病的子代传播、患者生育力保存及生育计划安排等内容展开论述。
另外，会议特别设计了疾病专题的研讨。以先天性肾上腺皮质增生症研讨专题为例，在基因诊断的基础上，需全面认识疾病不同的临床表现谱。到目前为止，已报道的与此种疾病相关的基因突变有200多种，不同基因突变患者临床表现谱不同，因此要全面认识这一疾病典型的、不典型的以及不同基因突变致病的不同临床表现。全面认识不仅仅局限在临床表现方面，还基于基因检测及激素检测。所以在专题研讨会中，邀请了遗传学专家解析基因检测， 检验专业专家讲解不同的检验方法激素检测的意义及与临床的关联。
FHA的病因分析
功能性下丘脑性闭经（Functional Hypothalamic Anovulation，FHA）是一种临床上最常见的多因素致病的慢性无排卵之一，其特征是下丘脑功能低下导致低促性腺激素水平和低性腺功能，严重危害了女性的身心健康。
下丘脑性闭经是临床常见疾病，包括先天性基因改变引发的下丘脑性闭经（如卡门氏综合征）、肿瘤及药物引发的下丘脑性闭经等。FHA是其中的一种，其主要由于精神因素、营养因素引起，临床表现谱与其他类型闭经有所不同。
全面评估FHA，精准诊疗
《2017美国内分泌协会：功能性下丘脑性闭经诊治指南》将FHA定义为慢性无排卵。其慢性无排卵为的时间判断界限为月经间隔超过45天或者闭经3个月，包括的范围较广，临床上需要根据患者具体情况进行判断。
功能性下丘脑性闭经要考虑下丘脑功能的下降程度，由于现实生活产生的精神压力、减肥过度、运动过度等难以量化，只能通过对患者产生的影响观察，所以指南提出，遇到月经间隔超过45天或者闭经3个月的患者，要进行评估，包括询问患者个人史、生活模式、精神压力、有无减重过快、运动过度等情况，生殖内分泌医生主要评估内分泌改变，往往更侧重于卵巢功能及生育能力以及对全身的影响。同时还要注意到下丘脑功能抑制的程度不同而在不同患者有临床表现谱的不同，FHA的表现可以从轻到重依次有黄体功能不全、无排卵到闭经，闭经是其终极状态，也就是我们说的低促性腺激素低性腺功能 (减退症)（Hypogonadotropic hypogonadism, HH）
《2017美国内分泌协会：功能性下丘脑性闭经诊治指南》指出，要全面评估FHA，临床治疗时要考虑到下丘脑功能低下对患者的全身影响，包括甲状腺功能、甲状旁腺功能、生长激素、肾上腺、胰腺功能等方面，这些影响所导致的问题不仅是月经与生育问题。另外，FHA患者青春期发病还会影响躯体和生殖器官发育、长期低雌激素还会导致骨密度下降或骨峰值低下甚至骨质疏松，还需要关注骨密度问题。所以，临床医生的视野不能仅局限于月经和生育，在治疗上不仅只是恢复月经、促排卵，还要全面评估治疗，认识到疾病的本质，精准用药。
个体化精准治疗，鉴别诊断很重要
对疾病的个体化精准治疗，鉴别诊断非常重要。FHA易误诊为多囊卵巢综合征（PCOS）。根据鹿特丹标准诊断的PCOS中可分为ABCD四个亚型，其中的D型，具备无排卵和卵巢的多囊性改变，可被诊断PCOS。杨教授将PCOS的发病机制进行剖析，指出两者的发病机制从起源上的区别：PCOS下丘脑垂体性腺轴的功能亢进，GnRH神经元活性过度活化，而FHA患者GnRH神经元被抑制。
病理机制不同，用药也不同。PCOS患者治疗首选的一线药物是口服短效避孕药。对于FHA患者，由于GnRH神经元受抑制，应用口服短效避孕药会进一步抑制GnRH神经元，影响下丘脑功能的恢复，并抑制IGF-1影响患者骨密度，所以2017年指南提出，不提倡在FHA患者应用口服短效避孕药调月经。
另外，对FHA患者助孕时，评估患者的卵巢储备采用常规的AMH,AFC有可能造成假象，还要考虑是否存在内源性LH低下、生长激素低下、甲状腺功能低下等问题，临床的有效治疗要基于对患者整体情况的准确评估，同时进行必要的相关激素补充等辅助诊疗手段。在临床中，只有对疾病有整体认识，才能够对患者进行个体化精准治疗。
中山大学孙逸仙纪念医院妇产科生殖专科一级主任医师、二级教授、博导 澳门镜湖医院生殖中心顾问医生 中国医师协会生殖医学专业委员会副主委 《中华妇产科杂志》副总编 广东省医师协会妇产科医师分会名誉主委 广东省女医师协会副会长