神经科医生患老年痴呆后，把自己的病例发了论文……
*仅供医学专业人士阅读参考
有着神经科医生和神经科患者双重身份，这位老哥总结了5点对抗阿尔茨海默病的经验。
近日，JAMA报道了一位非常勇猛的神经科医生——他被诊断为老年痴呆症（阿尔茨海默病）后，一路观察自己的病情和尝试各种治疗，甚至把自己的治疗病例拿去发了一篇SCI论文！
图1 论文封面截图
这位神经科医生名叫Daniel Gibbs，男，现年69岁，因考虑患者安全问题，在诊断出阿尔茨海默病后不久就退休了，不过目前他仍然坚持每周线上参加单位的大查房，给同事们提供一些建议。
图2 Daniel Gibbs近照
把自己写成病例论文，咋回事？
Gibbs把自己写成论文的那一次，并不是他唯一一次参加阿尔茨海默病的临床试验，迄今为止，他参加了十几项临床试验，并且在将来依然会继续参加。
那一次试验结果值得写成病例论文，是因为参加aducanumab单抗剂量依赖的试验性治疗，把他送进了ICU——在78周的ENGAGE试验中，他被分配到安慰剂组，这个阶段没有任何异常。此后试验揭盲，开始进入开放性阶段，2017年9月，他开始以6mg/kg剂量为目标进行用药。
开始用药后，他的服药剂量是每月1mg/kg和3mg/kg各两剂。2018年1月初，他突发爆发性头痛，波动性谵妄，发生阅读障碍（无法阅读但可以书写），就医后检查，血压206/116mmHg，颅内出现轻微出血，被立刻收入ICU。ICU静脉给予尼卡地平控制血压，并治疗脑病。病情稳定后出院，给予口服降压药。
图3 Gibbs自己是患者的病例论文，作者列表里他排在第二位
此后一个月，他的阅读障碍越来越严重，再次进行MRI检查，显示左下颞叶的FLAIR（fluid attenuated inversion recovery）高强度增加，与局灶性神经系统症状相对应。EEG检查显示左颞尖锐波。
图4：左边为不良反应发生后的MRI，右边为出院后复查MRI结果
入院静脉给予1000mg甲基强的松，持续用药5天，并给予左乙拉西坦治疗癫痫类症状。用药后阅读障碍和癫痫类症状出现明显好转，MRI检查显示脑部影像改善。最终量表测试，认知功能恢复到不良反应发生前的水平。
图5：使用甲基强的松治疗后的影像学改变，蒙特利尔认知评估（MOCA）量表评分也得以恢复
不良反应发作后近1年，他回到医院重新评估认知功能，尽管出现了新的词汇记忆下降和面部识别认知障碍等症状，但他的整体认知功能尚好。
过去经验显示，采用aducanumab单抗治疗携带APOEε4等位基因的患者，可能发生血管性水肿和脑出血的风险，而Gibbs更加特殊，他携带APOEε4/ε4，在他身上除了典型症状，还发生了伴有恶性高血压和癫痫类症状的严重非典型症状，最终通过治疗，这些症状得以完全消除且认知功能得到了恢复。
这篇病例的意义就在于提示临床医生，将来采用单抗治疗阿尔茨海默病，对于其可能发生的不良反应，用基因型进行预测和分类管理对于治疗至关重要。
如今，Gibbs本人对自己成为主角的这次研究还有如下印象——记得治疗和研究团队里有来自世界各地的医生，虽然情况一度危险，但自己在整个过程中大多数时候跳脱了患者的身份，以医生和研究者的眼光来审视自己的病情变化，并且提出自己的判断和意见。
尽管被送进ICU里走了一遭，Gibbs没有要退缩的意思，他现在还在继续参加各种研究，他觉得在自己这代人足够努力的情况下，下一代患者或许能够享受阿尔茨海默病的有效治疗。
起病：嗅觉异常
实际上，治疗并不是Gibbs作为神经科医生想要告诉大家的重点。患病至今，他最为重视的是阿尔茨海默病早期的早期发现和早期干预。
阿尔茨海默病虽然俗称老年痴呆，但并不是非得到七老八十才会发现。Gibbs发现自己有问题是50多岁的时候，起初是嗅觉失灵，发现自己闻不到味道。一年后，嗅觉回来了，带着幻觉——那时候他常常闻到一股毫无来由的烤面包的香味混合香水的气味，有时持续几分钟，有时甚至能持续个把小时，Gibbs起初认为这种感觉“老实说，让人愉悦”。
闻到不存在的让人愉悦的烤面包香味，并不是一件好事，这个情况继续加重了一年，当时还是在岗神经科医生的Gibbs警惕了起来，不过他并没有能把这种症状联系到阿尔茨海默病，他认为这可能是帕金森病的一种前兆，毕竟许多帕金森病患者在早期可能发生嗅觉异常。
真正让他意识到这可能是阿尔茨海默病的，是一次基因筛查——Gibbs的妻子是一名遗传学研究者，出于工作需要，她让Gibbs参与了一次基因检测项目。在返回的结果中，他发现自己中了双重“大奖”——他同时携带LRRK2和APOEε4，前者在帕金森病患者中常见，后者在阿尔茨海默病患者中常见。
这次基因检测，让Gibbs开始认真考虑自己是否患有阿尔茨海默病，此后他经过临床诊断确定自己处于阿尔茨海默病早期，考虑到患者安全，他在出现认知功能损害之前离开了临床医生这一岗位。
Gibbs用经历告诉我们，闻不到味道或者其他的嗅觉异常，不一定是鼻炎或者感染呼吸道疾病，也有可能是神经系统疾病的早期症状。
早发现了，怎么干预呢？
Gibbs回忆，1989年他刚入行当神经科医生那会儿，临床上对阿尔茨海默病的诊断很不积极，甚至常常拖无可拖了才会下诊断——因为那时候即便下了诊断，医生也束手无策，只会让患者和家属焦虑。
经过这么多年研究，阿尔茨海默病虽然没有确切的治疗方案，但是通过生活方式干预来减缓疾病的进程，却已经有了相当多有效的路径。
作为拥有神经科医生和神经科患者双重身份的Gibbs在这方面有5大经验——
1、锻炼。现有许多研究证明，有氧运动有助于减缓阿尔茨海默病的发展，Gibbs本人每天保底1万步，并且喜欢带狗爬山……虽然他不是跑步爱好者，但是他也推荐跑步。力量训练不如有氧运动重要，主要原因在于力量训练难以加快心率。
2、饮食。饮食对减缓疾病进程的有效性几乎能赶上锻炼。已有一些证据证明地中海饮食有效，2015年，一项针对认知功能下降的研究，改良了地中海饮食，形成的新食谱中推荐了更多富含黄酮的食物，包括浆果和坚果。
3、社交。有一些证据证明维持社交活动的重要性，但是对于阿尔茨海默病患者来说这是比较难做到的一点，首先随着病情的进展患者的社交活动能力减退，还会伴随出现一些影响社交活动的情绪障碍 （比如抑郁障碍） ，同时周围人知道你患有痴呆，即便只在早期阶段，也会不再”正常“的与你社交，而是充满同情的照顾。
4、锻炼头脑。这方面的研究特别多，但是有冲突的结论也非常多。越来越多研究发现，比起仅仅是回想信息，学习新的信息更能有效减缓病情发展。因为在学习新信息的过程中，大脑可以生成新的突触和连接。Gibbs自己的经验来自填字游戏，过去他只在乎把词填对，现在他去发现新的不认识的词汇，通过学习和记住这些新词的意思，来保护认知功能。
5、睡眠。这种人类每天必须的生理活动反而是最近才出现较多成果的，Gibbs介绍，重要的脑代谢环节发生在非快速眼球运动 （REM） 睡眠期间，也就是慢波睡眠时段，这一时段大脑会清理掉有毒有害的物质，包括淀粉样蛋白，因此必须保证睡眠能够进入这个阶段。也就是说，要有充足的睡眠时间，Gibbs自己每晚睡8小时，他认为至少7.5小时的睡眠是需要的。但是，在阿尔茨海默病患者当中，出现睡眠障碍者相当多，需要考虑其他方式干预。
在未知的悬崖边上，发光发热
虽然已经有一些认知功能损伤出现，但Gibbs总体情况还好，至少还能坚持参加线上大查房，参与宣传阿尔茨海默病的早期发现和干预，记录自己的病情等。
不过，他认为自己处于悬崖边上。在他的经验中，受教育情况高的患者并非不容易得阿尔茨海默病或者认知功能损害不严重，而是与受教育情况较低的患者在病情的进展上有区别。
他形容，受教育情况较高的患者，在刚患病的时候，认知功能下降并不严重，但是一段时间后，他们的病情会出现断崖式下降，会变得十分糟糕。而受教育情况较低的患者，患病后病情进展更加“均匀”，认知损害呈现“缓和”下降。
他不确定自己什么时候会出现病情断崖式恶化，但想好好利用自己清醒的时光多为疾病研究和宣教做些努力。
参考资料：
1.Advances in Nutrition,Volume 10,Issue 6,November 2019,Pages 1040–1065,
https://doi.org/10.1093/advances/nmz054
2.2021 Alzheimer's disease facts and figures,Alzheimer's&Dementia,10.1002/alz.12328,17,3,(327-406),(2021).
3.Lawren VandeVrede Daniel M Gibbs Mary Koestler Renaud La Joie Peter A.Ljubenkov Karine Provost David Soleimani‐Meigooni Amelia Strom Elena Tsoy Gil D.Rabinovici Adam L.Boxer.Symptomatic amyloid‐related imaging abnormalities in an APOEε4/ε4 patient treated with aducanumab https://doi.org/10.1002/dad2.12101
4.Rubin R.Neurologist Faces His Alzheimer Diagnosis Determined to Lessen Stigma Surrounding the Disease.JAMA.Published online April 28,2021.doi:10.1001/jama.2021.5333
5.https://www.nytimes.com/2019/12/20/health/alzheimers-disease-diagnosis.html