通讯作者：Carlos López-Otín , Guido Kroemer
1. 背景
病理学或者病理生理学通常集中于鉴别出病因以及阐明从健康到疾病转换过程中的病理机制，然而通过生物技术以及药学途径可找到治疗未病的处方。因此，在生物医学研究中，健康通常被消极的定义为没有疾病。由于引发疾病的通路和情况有成千上万种，这种对健康的消极定义中没有任何病理学的存在是不现实的。对健康的另一种定义（描述性的）可能仔细考虑了生理和精神的健康程度以及所有器官在特定医学检查中所处的状态。这里，我们将试图以积极的词汇定义健康，同时列举其潜在的生物学原因或一种具有解释性的“标志”。
过去，Cell发表的里程碑式的文章描述了癌症和衰老的标志，总结了恶变细胞的特征及其与其他非恶变环境之间的互作，以及可解释时间-依赖的活体动物恶化的细胞学通路。当试图鉴别和对健康标志的分支和细胞学标志进行分类时，我们可得出这些标志与癌症的标志或衰老不矛盾的结论（正如某些与衰老相关的疾病）（一种不可抗拒的随时间变化的过程），但是这两者必须从根本上被视为两种截然不同的方式。在我们提出的观点中，健康的标志依赖于所有生物体的有机运转，所以并不局限于特定类型的分子（比如DNA，RNA，蛋白，以及代谢物），或者细胞器（比如细胞核，线粒体，以及溶酶体），细胞类型（比如实质性的，辅助性的，以及炎性/免疫的）,组成最小器官单位的超细胞单元（比如微绒毛以及小肠中的隐窝，肝脏小叶，胰腺腺泡以及胰岛，甲状腺腺泡，肾脏中的肾单位等等），组织系统（比如心血管或神经系统以及胃肠道，呼吸，或者泌尿道），全身的管路系统（比如内分泌，神经，或者免疫系统），或者宏微生物组（整合了宿主和微生物）。健康的标志反映了一系列疾病发生前平衡状态的特征，即一切微观和宏观层面上疾病的定义。
与之前有关癌症和衰老标志相关的文章相似的，我们建议“健康的标志”不仅仅是精力的指示指标，而是与机体稳态维持具有因果关系。因此，每一个健康的标志应该满足下述条件：（1）应与健康状态相关；（2）其实验或者对现实生活的干扰应当具有广泛的病理作用；以及（3）其实验或者医学上的维持或者恢复健康活力的特征。这组标准（特别是第三点）满足了八个标志的各种要求（图1），因此，不是所有的标志都是通过在提高健康水平方面成功的干预手段而实现的。通过各标志间密切连接而达到减轻的效果，表明其中一个标志可能对其它特征起到作用。
图1 健康的标志
上述模式图整合了本综述中提到的健康的八大标志：屏障的完整性，对局部扰动的控制，机体的循环与周转，机体各线路的整合，节律性震荡，弹性稳态，激素调节，以及修复和再生。这些标志又归为三类：空间划分，随时间的稳态维持，以及对于压力的反应。
2．标志1：屏障的完整性
所有生物体必须通过建立选择性屏障以躲避其环境中的有害物质，这些屏障可维持其机体的完整性（相当于内部和外部世界间的边界）以及减少熵（需要空间的分割）。生物体具有内在屏障的亚细胞的，细胞的以及超细胞的分隔可保证其边界的确定，使得至关重要的电生理学和化学梯度得以建立，同时辅助各种气体以及渗透物的交换，用于补充各代谢通路和各小室之间的交流/协作以及去毒性作用。我们图示了选择性屏障通过整合细胞器水平（线粒体和细胞核），细胞膜水平，体内屏障水平（血脑屏障）以及机体与外界之间屏障（肠，呼吸和皮肤）的几个具有代表性例子显示了其对于健康维持的重要性（图2A）。
图2 对健康局部的扰动对于屏障完整性破坏的效果
（A）在细胞和细胞器水平改变屏障的结果。注意对于宏观屏障的破坏（上皮、血管、脑膜、腹膜、胸膜、心包膜等）列于图中。（B）局部扰动控制机制以及其过度激活的结果。LMP，溶酶体膜的通透性增加；MMP，线粒体膜的通透性增加。
2.1 线粒体膜的完整性
线粒体内膜需要保持封闭-通透的状态以维持氧化磷酸化的电化学梯度，但是同时必须能够辅助离子和代谢物的转运。该过程的实现是通过无胆固醇的双层磷脂通道运输蛋白和反向转运体，同时通过线粒体的瞬时通透性进行蛋白质的转运，以瞬时模式发生，伴随ROS（活性氧簇）以及辅助<1500Da分子的转运。外部的线粒体膜必须保持潜在的某些危险分子比如细胞色素C，它可以激活凋亡小体（一种胞浆中半胱氨酸酶激活复合物），以及凋亡诱导因子，当其位置转移到胞浆或者细胞核中时可以引发半胱氨酸酶依赖的细胞凋亡通路。
影响外膜（MOMP）或内膜（MIMP）的线粒体膜的通透性（MMP），造成了固有的凋亡通路中心协同事件的发生以及很多细胞坏死事件的发生（例如，在神经元外部毒性以及血液回流的损伤）。凋亡与通过BCL12家族蛋白（比如BAX）优先介导的促凋亡蛋白MOMP相关联，而坏死则与通过包括几种ATP合成酶组分以及调节蛋白亲环蛋白D/PPIF瞬时转移孔（PTP）引发的MIMP而发生。MOMP和MIMP是应激并且通常是致死性的事件，可由诸如离子缺乏、生物能量或者氧化还原不平衡、暴露于毒素中以及激活细胞器中感损伤知通路的刺激因素所引发。PTP孔以及后续失去电化学梯度的染色体自噬（一种自体吞噬性移除去极化的线粒体的过程）是一个生物能量和氧化还原代谢过程。成熟的MOMP可导致细胞死亡引发蛋白的释放，而部分的MOMP可能导致亚致死半胱天冬酶的激活导致DNA的损伤和基因组稳定性降低。MIMP和MOMP的结合可辅助线粒体DNA的释放或突出（通常被局限于细胞质阵列中），导致细胞质环化GMP-AMP合成酶（cGAS）的激活：STING（干扰素基因刺激因子）通路，引发一种炎症前反应和细胞衰老的通路。敲除MOMP诱导元件BAX在中风，心脏病，神经退行性病变，以及其它细胞死亡小鼠模型中可起到保护作用；敲除MIMP辅助元件PPIF可降低多个器官中缺血再灌注的严重性，并减轻草酸盐诱发的急性肾脏损伤，高葡萄糖诱发的认知下降，肝脾肿大，骨质疏松症，肌肉疾病，以及急性胰腺炎，促进抑制因子靶标的亲环蛋白D/PPIF以及其它PTP组分发挥作用。
总之，似乎去除过多的MMP对于维持细胞和器官的健康是很重要的。一种作用可能是避免溶酶体膜的通透性增加（LMP），LMP是一种在溶酶体贮存疾病中被引发的事件，但是也与α-突触核蛋白聚集所引发的神经元退化性病变或者脑中风有关。
2.2 核膜的完整性
与其它细胞内膜或者浆膜相反，核膜具有孔，使得分子可以选择性的通过核膜。核孔使得大小为30-60kDa的代谢物和蛋白质可自由扩散，同时自主性的对大的蛋白质分子进行输入或输出，辅助DNA转录形成的RNA的输出，并维持DNA在细胞核中的形态。核孔复合物的破坏包括核质之间的转运与衰老和一系列疾病有关，特别是神经退行性疾病。核孔的另一个特性是其在每一次减数分裂时当染色体压缩时会周期性的组装。基因组DNA的泄露可由于异常的减数分裂或者在细胞间期时核膜异常突出而发生。如果细胞核DNA与细胞质进行接触，它能够与逃逸的病原体“混淆”，并因此被细胞质识别受体发现并启动cGAS/STING通路以及激活促炎性和促衰老通路的启动。相应的，影响核孔或者细胞基底膜组分并产生由于基因组和表观基因组不稳定而导致加速衰老表现的突变，降低了细胞的增殖、再生并增加了炎症反应。
2.3 质膜完整性
质膜的屏障功能对于维持细胞活力，以及避免细胞内物质泄露到细胞外空间而造成促炎症发生的后果起到关键作用。在离子处于动态平衡时质膜的破坏是被动发生的（例如：在生物能量风暴发生或者当细胞被暴露在抑制离子泵发挥作用的毒素中时）或者可能由活化核孔形成蛋白而导致，比如，核孔形成蛋白消皮素E是在细胞凋亡的末期通过半胱天冬酶-3介导的凋亡后坏死而激活的，而消皮素D在炎性细胞凋亡过程中（细胞焦亡）被炎性的半胱天冬酶所激活，在另一个例子中，假激酶结构域（MLKL）可被受体互作蛋白3（RIP3）所激活，在细胞坏死过程中通过细胞膜渗透进入细胞。虽然这些通路（凋亡，焦亡，以及坏死）可能对于清除感染或者恶变的细胞很重要，但是它们在不必要的细胞丢失过程中也发挥了重要作用。值得注意的是，对细胞焦亡通路的阻断可防止患非酒精性的脂肪性肝炎的发生，顺铂-诱发的急性肾脏损伤，以及由细菌性脂多糖诱发的弥散型血管内凝血。同样，细胞坏死的抑制具有广泛的保护健康的作用，这在中风模型，急性肾脏损伤，以及心脏缺血性灌注中都可观察到，表明其对于炎症抑制以及退行性疾病的抑制作用。
2.4 血脑屏障完整性
血脑屏障（BBB）是由多种类型的细胞进行维持，其内部包括所谓的神经血管单元，包括脑部的微血管内皮细胞（BMVECs），外周细胞，星状细胞，胶质细胞，神经元，以及细胞外阵列（ECM）。来源于具有穿胞作用的复杂紧密连接的BMVECs是唯一可将血流中的分子穿过毛细血管壁进入CNS或者相反的运输方向的机制。不仅如此，BMVECs可表达多种广谱的外排泵，可以主动的阻止很多亲脂类的小分子被动地通过血脑屏障扩散并且从脑间质液排出代谢废物以及β-淀粉样蛋白到血液中。BBB功能丧失与各种神经性疾病有关：BBB的功能丧失可由于异常的内皮外周细胞以及/或者性状外周细胞信号转导所引发，导致局部来源于血液的神经毒性蛋白质或者铁离子的聚集同时神经退行性相关蛋白质是受到遗传风险因子，环境和生活方式以及高血压影响下自我放大系统清除功能下降所引发的。
2.5 肠屏障系统的完整性
肠屏障系统是由粘膜、上皮层以及内皮-肠系膜屏障所构成。粘液是由杯状细胞产生并构成了大量的抗菌肽和免疫球蛋白A（IgA），由于粘液是首个肠道内的屏障系统，所以必须能够被粘膜病原体突破并感染。肠道上皮组成了另一个由多个完全不同的来源于隐窝处的干细胞细胞类型屏障：肠细胞（用于营养物质穿越上皮细胞的运输），杯状细胞（用于粘膜保护），潘氏细胞（产生抗菌肽），M细胞（在管腔中对抗原进行取样），化学感应的Tuft细胞，以及肠内分泌细胞。所有这些细胞通过在顶端和基底部小室之间形成选择性和半通透性屏障紧密连接相连，使得可溶性物质的细胞旁转运得以进行。但是另一个屏障，内皮-肠系膜屏障（不仅在肠道中，也在其它上皮细胞中发现）在上皮细胞与聚集在肠道的淋巴样组织或遍布肠道基底膜的免疫细胞的通讯过程中发挥重要作用。肠道表面起到覆盖作用的上皮，可对抗病原体和上皮修复产生不可或缺的因子类物质。
总之，消化道微生物群落（“生态失调”）失去平衡或者偏离正常状态能够损害肠道屏障的功能（“肠漏”），反之亦然，两种现象与多种病理学现象的发生紧密连接，包括肠炎，腹腔疾病，I型糖尿病（其中肠漏可能会激发免疫介导的β胰岛细胞的破坏），以及川崎病（其中促炎性细胞因子白介素[IL]-1β可导致肠漏，肠漏又反过来加重了心血管的炎症）。饮食组成对于肠道菌群具有重要影响，直接影响机体生理学状态，肠道稳态，以及健康状况。饮食中缺乏纤维素的肠道菌群可侵蚀结肠的粘膜屏障，因此增强了对于细菌性结肠炎的易感性，也损害了一般性的免疫功能。肠漏综合症使得细菌及其产物通过门静脉循环到达肝脏并导致局部的损伤，并导致高流行性的非酒精性脂肪肝（NAFLD）或者全身性炎症和感染。虽然有大量的证据表明肠漏与人类疾病有关，对于机体各通路的干扰导致此病症阻止或者减轻了疾病的发生，这些疾病中没有哪一种可通过简单地使肠道功能恢复正常而治愈。但是，修复此屏障对于其它治疗性手段起作用可能是不可或缺的。
2.6 呼吸道功能性屏障的作用
呼吸道粘膜由具有纤毛的细胞所组成，产生粘液的细胞，而未分化的基底层细胞将呼吸管腔以及从鼻腔到肺泡的软组织分隔开，在这些组织中，~1μm厚的肺泡毛细血管屏障由肺泡上皮和肺泡上皮细胞组成，使得氧气和二氧化碳在空气和血液之间交换，同时保证了呼吸道表面液体的组成及其正确的高度。急性呼吸窘迫综合症主要特征是分泌物增加以及肺泡和肺间质液的清除。粘液纤毛结构的损伤，以及局部菌群的改变，都与从遗传性的囊性纤维化和纤毛运动障碍，到急性肺炎和吸烟引发的慢性阻塞性肺部疾病等广泛的疾病发生有关。
2.7 皮肤完整性
皮肤是身体最大的器官，覆盖了整个身体的外表面，并在维持机体健康方面发挥了很多关键性作用。皮肤组成了多层次的解剖学屏障保护机体免受微生物病原体，生理或化学损伤，以及过多的水分流失的侵害，同时保证了体温调节机制并且选择性的吸收特定的紫外线波长的光以合成维生素D。这个高度适应性的器官在知觉触觉以及免疫防御和增强屏障功能方面维持着多种对健康有益的微生物品种。但是，皮肤中定植的微生物也能够损害皮肤并导致一系列皮肤病。复杂的分子网络不同的调节和结构性组分的缺陷—包括miRNAs，丝状蛋白，胶原蛋白，以及蛋白裂解酶类—这些物质与导致严重皮肤病的皮肤结构的建立和维持有关。除了这些来源于皮肤的疾病外，衰老和大多数的全身性疾病也能导致表皮形态和功能的改变。
总之，屏障的完整性是健康的标志（图2A）。已有多个对促进健康和维持屏障功能广泛有效的例子，而这些内部和外部的屏障渗透性也具有先天的致病性（表1）。
表1 不同层面生物体组织健康的标志：一些病理性偏差的例子
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由于生物能或者离子稳态存在缺陷导致细胞解体，核孔形成蛋白激活
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细胞死亡，细胞内容物泄露，在急性和慢性疾病中的炎性反应（肝，心，脑，肾等）
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不能排除来自血液的神经毒性因子以及不能清除局部产生的神经退行性相关蛋白质
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急性或慢性神经疾病包括脑炎，多发性硬化症，和阿尔兹海默症等
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气体交换下降，粘液纤毛器损伤，分泌性的抗菌物质，以及细胞间连接
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急性呼吸窘迫综合症，肺炎，囊性纤维化，慢性阻塞性肺病
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病理性蛋白质比如阿尔兹海默症，帕金森症，或者亨廷顿舞蹈症，肌肉萎缩以及额颞部痴呆
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单元损伤（小肠微绒毛和隐窝，肝小叶，胰腺腺泡，甲状腺腺泡，肾单元等等）
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肠道菌落代谢损害性转移，引发炎症和影响对癌症的免疫防御
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线粒体数量，形态，活性，对组织缺氧和氧化应激反应损坏
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由线粒体节律扰动导致的代谢性，心血管和神经退行性疾病
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可遗传的睡眠失调（家族性高级睡眠周期紊乱，家族性睡眠周期失调）
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免疫响应的缺失或过度激活，丧失免疫和炎症反应的平衡，生态失调
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衰老以及衰老相关的疾病，丧失心脏针对心肌损伤的预调节效应
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器官系统损伤主要影响神经，心血管，呼吸，或者胃肠道系统
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功能丧失细胞和突变细胞的聚集，癌症，神经退行性病变
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衰老相关的疾病，大分子退行性疾病，心肌损伤，帕金森病
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用于各种疾病治疗的重编程和分化的或者转分化细胞具有前景
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DDR，DNA损伤反应；ELDR，内源溶酶体损伤反应；HPA，下丘脑-垂体-肾上腺轴；ROS，活性氧；UPR，非折叠的蛋白质响应。
3. 标志2：局部扰动的损害
人体内的微生物持续的受到惰性的或者表现出的一些局部扰动的影响，这些扰动来源于内在的在细胞不完全和不对称分裂过程中的一些“突发事件”，这些事件是由于DNA修复的失败，丧失（表观）遗传的细胞标志，以及功能异常的细胞器或蛋白质的聚集而导致的。不仅如此，外部的一些物质包括入侵的病原体，机械和化学物质通常可导致局部扰动并造成屏障损伤的生理学创伤。在所有这些情况中，为了维持健康状态，有必要对扰动进行定义，避免其扩散到全身水平并导致功能性单元永久性的丧失以及超越微生物修复损伤的能力。这种情况将导致疾病以及最终由于全身性炎症而导致的死亡，未受控制的感染或者恶性疾病的发生（图2B）。
3.1 屏障治愈
在细胞内，损伤的核膜能够进行自身修复。很可能BANF1内的突变和LaminA内的一些突变，分别导致了Néstor-Guillermo和Hutchinson-Gilford早熟症，损害了此过程，并解释了这两种症状影响受到机械性应激器官的大多数的原因。有限的溶酶体损伤和局灶性质膜的通透性通过包含转运所需的核内体分类复合物（ESCRT）进行修复。因此，ESCRT-III复合物能够在视网膜的移植过程中通过程序性坏死（与质膜通透性相关）防止细胞过度坏死。在组织层面，肠内或呼吸道内的单层上皮细胞可通过临近的上皮细胞激活间隔的闭合，而从皮肤上层移除角质细胞，伴随细胞内杀菌液的分泌，可激发基底层细胞细胞快速的代偿性增殖。在超细胞单元水平，局部的损伤比如切割，冻伤，或者导致伤口快速愈合响应的烧伤都是针对弥补损伤而设计的，以激活一系列包括快速募集嗜中性细胞和巨噬细胞的局部炎症反应，毛细血管生成，以及上皮细胞和成纤维细胞代偿性增殖的过程。伤口愈合能力的下降，由于其在衰老个体中发生，可增加对于慢性和全身性并发症的易感性。过度的伤口愈合能够导致通过包括局部生长因子β的过度产生过程导致纤维化和瘢痕的产生。
3.2 外来物质的划界
外来物质包括异常入侵皮肤或者粘膜屏障的病原体可导致多种反应，这些反应将它们与周围组织分离开来并限制了它们的发展，特别是假如这些物质不能被吞噬作用所消除的情况下。其中一个最快速的机制与胞外陷阱有关，在此机制中嗜中性细胞和其他免疫细胞可通过分泌DNA和抗菌蛋白质制造细胞外网状结构，这种现象对于控制局部入侵的病原体有用，但是当在全身水平时可能会引发病理学反应。局部的血管收缩和血栓形成不仅对于止血有用，同时也帮助预防入侵病原体的扩散和毒素的扩散。包裹过程是一个较慢的过程，在这个过程中外部的物质被成纤维细胞和胶原蛋白包围并通过制造外来物质的反应将其从健康组织中分离。这种现象发生在一些碎片物质和入侵的寄生虫当中，但也发生在肿瘤的抑制过程中。如果导致肉芽肿形成的过程并不具有局部的限制性，全身性的肉芽肿炎症可能在感染性疾病，结节病，Crohn’s病，以及风湿性关节炎中发生，暗示一种不良适应的炎症反应。
3.3 自身限制性炎症
在生理学中，炎症是在空间上和受到多种机制短期限制。空间限制通过局部炎症介导因子的作用来保证，因此避免了仅次于导致发烧的典型的细胞风暴以及影响与后续疾病作用下各种资源的重新定位过程中全身回路的反应。例如，当成熟的IL-1β蛋白水解所需的各种组分和各种炎性体的调节因子被突变并且对于激活表现出非正常的敏感（或者对失活表现出不敏感），全身性炎症导致的反复发烧可导致局部性，非全身性的炎症反应。短期抑制或者治愈炎症可通过去除根本性的诱因以及各种在局部或全身（例如，糖皮质激素）发挥作用的负调节环路（由炎性细胞和因子的消退或者由抗炎性因子的产生而引发）而得到辅助（例如，去除病原体或者伤口愈合）。炎症的治疗需要避免最终导致永久性器官功能丧失的组织损伤和纤维化，正如通过皮肤上的瘢痕，肺气肿，以及肺纤维化，肝硬化，肾小球硬化，或者脑胶质增生。慢性的，感染性的（例如：在疟疾或者肺结核）或者肺感染性的（例如：通风中的尿结晶）全身性炎症可通过去除病原物质引发，这种类型的炎症是高度传播性的，并且与衰老有关（“炎性衰老”）。抗炎性药物包括阿司匹林和促炎性细胞因子抑制剂被用于慢性炎症的治疗并且具有相对广泛的促进健康的效果，正如IL-1β抑制作用可提高动脉硬化并预防心脏病，也降低了临床试验中肺癌的发生率。
3.4 先天性和获得性免疫响应
最初的先天性免疫反应发生在细胞水平，使得细胞通过激活“整合应激反应”（ISR）降低mRNA对于关键蛋白的翻译，通过一系列应激响应激酶存在于真核细胞起始因子α（eIF2α）的磷酸化过程中，并且通过其自噬机制检测，分离，破坏细胞内病原体。由感染的细胞分泌的IFN以旁分泌模式通过激活IFN-响应基因的介导和刺激ISR作用于临近细胞。先天性免疫的效应因子通过微生物相关的分子模式（MAMPs）快速被激活，这些效应因子是由不同的病毒、细菌、真菌和寄生虫所产生的。在组织损伤的位点，这类先天性效应因子也被危险相关的分子模式（DAMPs）所激发，这些蛋白质通常隐藏在细胞内部的内源性代谢产物和高丰度蛋白质，然后这些蛋白质会暴露在细胞表面或突出于细胞。有趣的是，DAMP和MAMPs作用于大多由髓样细胞表达的以佐剂方式起作用的一套重叠的抗原识别受体（PRRs），导致临近的三级淋巴样器官的形成或辅助针对包括淋巴结在内的二级淋巴样器官抗原性物质的运输。这种淋巴样器官为通过T、B淋巴细胞引发免疫响应提供适当的环境。在理想环境下，这些反应如此之快以至于抗原在扩散到全身之前就被中和了，这种反应会在当存在能够抵抗抗原相关的微生物并产生免疫记忆时发生。快速并有效的增加有效的免疫响应失败，是由于感染性抗原所具有的病原性或者是由于遗传或获得性免疫缺陷，可导致全身性的或潜在的致命的感染。不仅如此，在局部进行炎性免疫反应失败可导致全身性的自身免疫性或自身炎性疾病。
3.5 抗癌症的免疫防御
由遗传性或表观遗传性改变导致的细胞癌变仅当免疫防御失败时会导致癌症。根据“3E”假设，新生的癌细胞通常被免疫效应因子所清除，在增殖和免疫清除之间建立平衡状态，最终逃过免疫防御系统到达局部渗透性组织中并向远处转移。很多通过微生物抗原导致的感染可能也适用于依赖于IFN的抗肿瘤免疫响应，DAMPs可传递佐剂信号，以及表达肿瘤相关的抗原，这些抗原不同于正常状态但是可与微生物抗原进行交叉反应。这些免疫机制当它们引发细胞毒性T细胞响应时可被成功的破坏，通常发生在肿瘤内三级淋巴样结构中。相反，与伤口愈合相似的破坏性响应以及纤维化包裹适应性较差，因为它们可协助癌症细胞的增殖并阻止T淋巴细胞到达淋巴结。癌症细胞在恶性肿瘤微环境下经历了遗传和表观遗传的选择过程，以主动地抑制抗癌症的免疫响应或者，相反的，移除佐剂信号（DAMPs）并“隐藏”癌症相关抗原。由于这种原因，即使在最初阶段，抗癌免疫治疗通常在其处于深入治疗阶段时失败；相反，预防性的刺激免疫防御机制可能能够减少癌症的发生。
3.6 细胞衰老及其清除
遗传性有毒物质，炎性因子，以及代谢信号会以细胞周期的终止以及与衰老相关的分泌性表型（SASP）诱导细胞衰老，这种表型可能会激活免疫效应因子并引发炎症，并因此导致细胞衰老的扩散。虽然衰老的细胞在局部损伤发生后形成，可能对刺激伤口愈合以及肿瘤抑制方面具有作用，这些因子在组织中聚集并在全身水平驱动器官失能和衰老，同时以影响细胞增殖的方式促使细胞进入衰老，与通过巨噬细胞清除衰老细胞是同时发生的。
3.7 其他扰动的损伤
各种神经毒性蛋白以朊蛋白的形式发挥作用（蛋白质感染颗粒）并且将其错误折叠的蛋白质三维结构进行传递以迫使邻近的蛋白分子发生形态上的改变。在规定区域内包含这些蛋白质失败就会引发疾病，癫痫和心律不齐是另一种扰动破坏性疾病的例子，在这两种疾病中，空间上或者临时不受控制的局部电生理病理性扰动的扩散，需要治疗性的进行测量，包括对焦点的去除或者抑制兴奋性电路。值得注意的是，遗传可导致神经系统兴奋性减弱，能够增加线虫和小鼠的寿命，但是目前为止，对于这些发现还很难完全理解。
总之，有很多生理或者化学损伤以及炎症的机制；清除病原体，初生的癌症以及衰老细胞；或者破坏其扰动都使得损害得以发生。不能够有效的分离这些损伤，从空间上限制这些损伤，以及长时间的治疗，都会导致全身性疾病（表1）。矛盾的是，不能有效的破坏这些反应也可引发疾病，意味着过度的伤口愈合或外来物质反应，以及持续侵入性的局部炎症和免疫反应，却不会影响健康（图 2B）。促进伤口愈合，限制炎症，增强抵抗感染性物质的免疫反应，提高免疫防御，以及预防衰老的扩散，对于健康具有广泛而积极的影响。
4. 标志3：循环和周转
即使在屏障功能完好以及协同约束机制的环境下，每一种组成微生物的亚细胞的，细胞的以及超细胞单元都经历了由内源性损伤或者由于外源性的应激（导致损坏的加速）而造成的改变（如蛋白质，脂类以及核酸的氧化，或者大分子天然的变性和降解并丧失其天然的形态）。为了避免变性，多数细胞组分以及大多数类型的细胞必须持续的循环，意味着它们必须经历主动的毁灭过程以及无错误的更新过程（图3）。
4.1 细胞死亡，移除以及更新
可脱落的皮肤表面的角质层细胞在它们在基底层被增殖细胞所替代并向上运动的过程中会经历终末分化和角质化的过程。在粘膜表面的细胞经历了活细胞分层或者凋亡介导的突起，在这个过程中相邻的细胞采用肌动-肌球蛋白细胞骨架产生一个伸缩环，该环在凋亡细胞被排出管腔时闭合。当它们死亡时，包括在内部器官中的细胞必须被细胞吞噬作用所清除，该过程被称为胞葬作用。对于此，死亡的细胞必须释放可溶解的“我在这里”信号以辅助其被识别和被吞噬细胞吞噬，同时它们也会释放抗炎症信号以避免不需要的过度反应。破坏性的清除导致死细胞的聚集，释放其内容物到组织中，并发生自身免疫反应。坏死细胞表面会下调“吞噬我”的信号并上调“不要吃掉我”的信号（比如CD47）以逃过胞吞作用（噬菌作用过程中的程序性死亡）。由于此，中和“不要吃掉我”抗体的信号可能对于抗癌症药物的临床作用是有效的。另外，CD47在产热过程中上调，其表达的阻塞能够预防小鼠的动脉硬化，阐释了另一个胞葬作用中促健康效应的例子。
细胞周转过程中的挑战在于平衡状态下细胞消亡、清除、和增殖过程中的配对过程（图3）。对于死亡细胞的更新，干细胞池必须维持其大小和基因组的完整性，以及其表观遗传的特征，上述三个特征在衰老的细胞中会逐渐消失。不同的细胞克隆彼此间的竞争对于维持组织稳态以及在癌症中是很重要的。
有两种一般性的治疗策略可提高细胞的周转。第一种情况，分化的，体细胞被重编程变为多能状态，例如通过瞬时和周期性表达Yamanaka转录因子（Oct4，Sox2，Klf4，以及c-Myc）。这降低了衰老表现并提高了小鼠对毒素诱导的I型糖尿病或肌肉损伤的抗性。第二种情况，凋亡细胞易于被衰老细胞所诱导，衰老细胞聚集在衰老的组织中，需要被年轻的，来源于代偿性增殖的功能性细胞所取代。这种“修改式”治疗方式可通过在控制可诱导的启动子并表达“自杀基因”而实现（比如P16Ink14），并造成小鼠中衰老表现的减少。不仅如此，克服了衰老细胞本身所具有的抗凋亡能力的“修改式药物”（比如BCL2拮抗物navitoclax）可抵消小鼠的衰老，同时也可预防由高脂日粮诱发的糖尿病。其它修改式制剂（比如Dasatinib加Quercetin）在动脉硬化，心脏损伤，神经退行性疾病，脂肪肝，以及II型糖尿病的小鼠模型和人类自发性肺纤维化中具有广泛的促健康效果。
图3 细胞和组织的循环和周转机制
机体不同组分之间恰当的循环和周转对于维持健康是必要的。细胞的周转包括细胞死亡/胞葬/更新三个步骤的协调统一，这些步骤可被治疗性目的所激发。另外，细胞质的周转，大多数情况下通过自噬作用，以及其他周转机制包括伴侣蛋白分子和蛋白质水解系统，对于维持和促进健康是必要的。Mitoch.，线粒体；Prot.，蛋白质；Resp.，反应。
4.2 自噬
在增殖的细胞中，每一个细胞分裂周期都会通过两个因素导致胞质的稀释，并辅助其更新。因此，特别是在未分裂或者慢速增殖的细胞中，胞质必须经历由不同机制控制下的周转过程，包括自噬，这个过程中大的蛋白质分子聚集，完整的细胞器被具有膜结构的囊泡隔开，随后与溶酶体融合通过低pH状态下的水解作用消化细胞内容物（图3）。自噬作用可在一般模式下发生，特别是当其在响应饥饿过程中被诱发，并伴随细胞感受器的激活或者营养性激素分泌的降低，但是该过程也可以以选择模式发生以消除被标记的物质，例如泛素化过程以及/或结合特定的自噬受体。
自噬过程在较低水平的基准线上进行，其敲除特定的自噬基因（ATGs）而造成的破坏导致了包涵体（由错误折叠蛋白的聚集而构成）和降解的细胞器的聚集，而线粒体则由于氧化磷酸化效率的下降和过度产生ROS而导致细胞自噬。因此，自噬的遗传学抑制驱动了大多数类型细胞的失能和死亡，其中ATG基因被消除。在小鼠中诱导性的敲除Atg7基因后，所有被检测的器官都发生了降解性的改变，试验鼠则由于广泛的神经退行性疾病在2-3个月内死亡。在还原这种过早的衰老表型后，试验鼠表现出癌症发生率的上升，支持了自噬作用具有肿瘤抑制效应的观点。有多种最大程度上逃脱自噬机制的人类遗传缺陷以及一些调节因子和自噬受体，可导致癌症通路以及器官特异性疾病通路的缺陷（通常神经发育和神经退行性疾病），或者多器官综合症（通常共享一些炎症组分）。不仅如此，肥胖（伴随营养和营养性激素摄入过多）可能加速衰老以及早熟相关的疾病，至少部分由于自噬效应的抑制。
自噬作用被视为最重要的细胞质循环机制，解释了为什么通过一些遗传操作，能量限制，加速细胞周期，含酮饮食，胰岛素/IGF1信号转导的抑制，或者对营养感受器的药学操作（例如，雷帕霉素或者精脒）可直接刺激自噬作用并可延长模式动物的生命周期，由于时间依赖的药学自噬作用的增强而导致的主要疾病包括遗传性线粒体病，代谢综合症，动脉硬化，肝硬化，高血压引发的心脏代偿功能丧失，以及多种神经退行性疾病都具有广泛的疗效。事实上，自噬作用可保护细胞免于早熟性死亡，降低炎症，并且提高抗癌症的免疫防御作用，通过线粒体损伤造成的自噬性隔离而进行的细胞自我保护，有毒且错误折叠蛋白的移除，以及包括RIP3在内的促坏死蛋白的解体而实现。炎症的消除是由于自噬作用阻止了DNA从破损线粒体、分隔的微细胞核中释放，降低了炎症小体组分的丰度，并且反作用于cGAS/STING通路。免疫防御由于对免疫性的癌细胞死亡，以及T细胞更新的提高而增强，阻止了肿瘤渗透的T淋巴细胞的耗尽。
线粒体自噬，是一种线粒体特异性的自噬，在特定的自噬通路中显得非常突出，这是由于线粒体自噬的遗传缺陷与神经退行性疾病有关，比如帕金森病。另外，线粒体自噬通过NAD 前体的激活在血管老化和心肌扩张的啮齿类动物中具有广泛的促健康效应，同时降低了衰老相关的炎性细胞因子的升高。
4.3 其它影响蛋白质的循环机制
细胞内错误折叠或由于转录后修饰丧失其功能的蛋白质可被依赖其结构和亚细胞定位的其他机制所破坏。几个衰老相关的神经退行性疾病包括阿尔兹海默症，帕金森症或者亨廷顿舞蹈症，肌萎缩后硬化症，以及额颞部痴呆症都是“蛋白质疾病”，特点是异常折叠和加工的蛋白质（比如淀粉样蛋白质β，α-突触核蛋白，突变的亨廷素，tau以及TDP-43）的聚集。这些蛋白质的周转包括多种机制：在神经元和胶质细胞中，清除神经毒性蛋白主要通过泛素-蛋白酶系统（UPS）或通过自噬作用而进行，但是这类蛋白质也可以由外泌体通过包含自噬机制的过程释放到细胞外空间中；来自肠道和脑脊液的淋巴系统和BBB突出的神经毒性蛋白，这些蛋白也能够被微胶质细胞和星状细胞的吞噬作用或蛋白酶水解作用而降解（图3）。所有这些机制的破坏都是与衰老相关的神经退行性疾病的病理学相关联的，而这些机制的的恢复则可作为一种可能的治疗策略进行研究。
总之，有机体不同组分的平衡周转对于维持健康状态是需要的（图3，表1）。人工模拟的循环过程通过延长生物学时间，降低熵值发挥作用，因此可延迟衰老和年龄相关的疾病。
每一种分子，分子复合物，或者细胞器都能够参与到几种功能性通路中。例如，代谢产物传递了超越其在合成代谢或分解代谢反应意义的信息。细胞内代谢物可作为一种第二信使，正如在AMP中所体现出来的，作为一种能量感受器的AMP依赖的激酶被激活，或者乙酰辅酶A，可影响代谢酶类以及自噬相关蛋白和组蛋白的乙酰化。作为之前假设的一个鲜明的对比（如一个基因-一个蛋白-一种功能的假设），每种蛋白具有多种功能，因此，酶类通常受到其它因子而非其底物和其产物调节；离子通道像囊性纤维化跨膜受体（CFTR）可能具有影响蛋白水解的骨架功能；模式识别受体可从病原体和宿主本身发出的危险信号中捕获信息，下面是几个例子：细胞内蛋白经历了多个转录后修饰，如同一种组合编码模式，影响其亚细胞定位，稳定性，活性以及生理学互作，通过这种方式将它们与多个调节系统相连接；基因的转录受到表观基因修饰和转录因子复杂相互作用的影响，其中的每一种都受到转录后修饰的影响，并且通常是受到变构修饰物的影响；编码和非编码RNAs彼此间相互影响其稳定性，并制造了一个可以抑制随机性震荡的网络结构并提高生物学过程的稳健性；中心细胞器被微解剖结构（MAMs）相互连接，并连接内质网膜和线粒体外膜，共同协调质膜转运刺激呼吸作用的Ca2 信号或打开PTP。所有这些特征使得细胞能够处理震荡和其内外充满压力的应激状态。
一个健康有机体的维持包括了不同回路之间成功的串联（从细胞到组织器官和器官系统），其节律性震荡的同步性（昼夜节律，超昼夜节律，或者次昼夜节律）由中心和外周生物钟所决定，同时来自亚细胞空间（分子和细胞器）的稳态的整合，成为宏微生物组水平（人体微生物菌落间的“对话”）。细胞内应激可被传递到细胞外空间以辅助全身的适应性反应。在细胞死亡的极端条件下，细胞改变其表面的特性并释放一系列不同的DAMPs。这些细胞表面的改变以及DAMPs依赖死亡前应激途径和细胞死亡模式，可产生出一种组合编码以确定细胞残骸的归宿，并通过相应类型的吞噬细胞进行胞吞作用，导致相应后果（炎症或其抑制，免疫力，或耐受力）。亚致死胁迫也可进行传递。DNA损伤通常诱发IFN的产生，但也辅助通过T和NK细胞进行识别，并通过MHC I类分子和NK-激活配体进行上调；同样，线粒体应激和ER应激依赖于外部世界，例如，肌肉的线粒体应激导致了GDF15的分泌和成纤维细胞生长因子21（FGF21）进入全身循环，这个过程可调整脂肪细胞的摄入行为以及脂肪代谢过程。饥饿诱发的自噬导致了乙酰辅酶A结合蛋白（ACBP）释放进入细胞内，并通过激活反馈机制抑制自噬作用和刺激食欲以增加营养的摄入。特化的细胞在我们的感觉器官中起作用（如视网膜中的光感受细胞或者内耳的毛细胞），可接收特定的信号输入（如光和声音）。但是，即使是那些非特化的细胞也必须持续的从外界整合信息。这些信息可能是物理的，比如温度，剪切力，动脉血管压力和变性，或者化学性的，比如pH的改变，二氧化碳或者氧分压，渗透压，以及作用于营养转运物质和特定受体的细胞外代谢物。另外，细胞可通过直接连接接收细胞-到-细胞接触依赖的信号输入包括细胞间隙连接和微孔道，以及以各种类型的氨基酸，多肽，蛋白质，花生酸，以及固醇形式输入的神经内分泌物质。很多介导因子的半衰期，以及结合蛋白的存在限制了其生物学可利用性，产生的局部梯度保证了局部和旁分泌而非全身性，内分泌效应。另外，很多细胞的植物性神经系统突触末端连接，保证了在确定的空间模式上接收指令。器官由薄壁组织（特化的）和连接性或支持性（非特化的）细胞类型组成。巨噬细胞和成纤维细胞，两种细胞类型在大多数人类组织中被发现，参与了细胞到细胞直接的接触和生长因子的交换以建立稳健的回路，包括了环境扰动中增加弹性的回馈机制。可能这些依赖于接触和基于细胞的回路也辅助了器官最小单位的功能性组织，其特点是并列的非实质性细胞和实质性细胞组成，后者通常来自于一般的干细胞群体。每种这些功能单元都作为一个微生态系统工作，持续的适应不断改变的外在环境。激素，细胞因子，生长因子，警报素，以及免疫球蛋白连接了全身各处器官的。大多数细胞类型能够以相同的方式分泌多种细胞因子和神经内分泌因子，因为它们表面装配了几十乃至几百个不同的受体用于这种细胞外介导，意味着对内分泌器官相对非内分泌器官和细胞类型传统上的分割已经失去了其界限。另外，大多数细胞类型可表达神经递质受体，意味着它们能够响应来自于植物神经系统的信号输入，并参与多种的神经内分泌回路和应激反应，与胃相同，大小肠，肝脏，或骨骼肌也具有调节食欲，行为，以及全身代谢的内分泌功能。结肠能够产生皮质类固醇或者髓样细胞可产生儿茶酚胺，表明存在大量未探明的多种器官作用与局部或者全身应激的激素响应的回路。多细胞生物是由宿主和细菌、真菌、噬菌体、病毒以及定植其中的寄生虫共同组成的宏微生物组。肠道微生物影响了营养素的消化和吸收，局部的维生素的合成，消化道蠕动，病原体的清除，外来生物体的清除，炎症，以及结肠癌的发生。另外，通过与神经内分泌回路互作，宏微生物组可产生远距离效应，通过确定炎症和免疫系统的张力，或者通过对整个免疫系统的塑造以预防炎症、自身免疫、过敏以及肿瘤的发生。主要的一些疾病包括肥胖症，心脏代谢异常，癌症，以及精神病症状都与肠道菌群的组成改变有关；相反的，通过遗传操作控制的小鼠生命周期和健康周期可加速衰老的发展，这种现象可通过粪菌移植（FMT）拓展到年轻的健康小鼠中，解释了微生物菌群既是一种疾病的来源，也是一种健康的来源。总之，不可计数的通信系统整合不同的从亚细胞结构到器官系统以及机体-微生物群落的串联等不同的部分（图4）。整合通过大多数这类元素在几个层面上进行交流进行辅助，同时发挥不同的作用。由此，可简化为线性通路的思维图（元素1—元素2—元素3，等等）应该被多维度的网状通路所代替，这种网状通路中各元素以各种相互交织的回路进行整合。每一种亚细胞的，细胞的以及超细胞的模块的多功能性在成功的整合节律性振动、各回路稳定、催眠应激响应、以及通路修复（见标志5-8）中达到顶峰，增加了系统的稳健性。健康依赖于多条回路永久性的成功整合。该观点的反对意见是没有“局部”的疾病，意味着，例如，精神状态通常与机体扰动（反之亦然）有关，任何形式的疾病都将改变菌群（反之亦然）。事实上，有足够的证据说明通常的精神类疾病比如难以治愈的抑郁症以及精神分裂症与代谢综合症有关，并因此与较高的死亡风险有关。另外，精神或代谢性疾病，以及癌症，与肠道内菌群改变有关。回路的整合可由于包括必要元素在内的多种扰动而丧失（例如：由于遗传缺陷，丧失特定的感官，神经或内分泌细胞类型，或者生态失调的发展），通讯系统的缺陷（例如：由于神经内分泌失调或者去神经支配），或者对机体健康无损害作用的信号传导系统的饱和（例如：由于代谢产物诸如糖尿病中的葡萄糖或者炎症反应过程中的细胞因子风暴）。除了决定不可逆的健康损失的极限点，这些回路的修复是不可能的，正如衰老相关的肌肉减少症，癌症相关的萎靡不振，感染性休克，或者致命的气管衰竭。因此，重建整合回路是一项困难的任务，需要相当复杂的恰当时机的干预，例如通过酶类和激素替代疗法，全身性的综合过多的细胞因子，器官和干细胞移植，或FMT。精确的顺序，瞬时的控制，分子和细胞事件时机性本身（例如：在胚胎发育或再生过程中）对于生命是必要的。另外，超节律，节律以及次节律振动提供了节律性到生理学功能并有助于维持生物体的稳态。超节律（周期性短于24小时）的典型例子是关键性器官的功能（例如：大脑的电活性，心率，呼吸，和蠕动），~90分钟的脉冲性分泌皮质醇和ACTH是应激响应的一部分，~5小时的癌症抑制因子TP53在DNA损伤后的振动模式，或者细胞周期及其典型的一系列的阶段和检查点；次节律（超过1天的周期）通过月经周期或者生物参数的季节性变化而体现。但是，研究最充分的节律振动是进化保守的生物钟。周期同步系统的核心组成成分是主时钟，由下丘脑超视交叉神经核（SCN）处的~20000个神经元组成。SCN可通过光感受的视网膜细胞接收环境中的明暗信号，并将时钟的节律传递到存在于体内每个细胞中的外周时钟内，通过自主神经支配以及通过全身性调节信号比如内分泌信号，体温，以及食物的摄入来传递。最近采用组织特定突变小鼠的研究工作修改了此周期性时钟的等级模型，用外周时钟的网络工作模式代替。驱动这些周期性振动的分子机制依赖于复杂的转录-翻译反馈回路，这种回路的相互作用可诱导时钟控制基因的节律性表达并导致后续在细胞蛋白质组中的振动。主要的周期性反馈回路由一系列核心时钟元件组成比如转录因子BMAL1和CLOCK，这两种转录因子可反式激活编码细胞色素（CRY1和CRY2）的基因，同时转录抑制因子PER1和PER3，可以抑制BMAL1和CLOCK的表达。核心时钟基因的突变扰乱了时钟节律并导致遗传性的睡眠失调。多于半数的人类基因在其表达模式方面可表现出周期性振动。受到周期性转录的改变影响的主要稳态机制集中于干细胞调节，线粒体功能，免疫响应以及线粒体控制。通过干细胞功能的效应，周期性时钟影响了各种过程，比如造血细胞迁移，骨骼重塑，脂肪生产，毛发周期，生肌过程，以及神经元生成。干细胞内的周期性时钟有助于降低日间由紫外线造成的DNA的损伤，这是通过在夜间在细胞周期的S期给予优先，当降低了基因组损伤的可能性。干细胞中的周期性振动的鉴别可能为其生物学作用提供了新的观点，但是也能够优化干细胞的治疗方法。相应的，造血干细胞移植通过选择恰当的提取时机及其后续输入病人的时机会更加有效。线粒体位于多个代谢通路的中心，这些通路和生物中之间表现出紧密的双向联系。线粒体生物合成的日间节律性主要是由PGC1α—该过程的主要调节因子以及核心时钟组分BMAL1的交互作用而引起。PGC1α控制了BMAL的表达，同时PGC1α突变的小鼠表现出节律依赖振荡运动活性，体温，以及代谢速率的变化。相似的，小鼠中Bmal1的遗传破坏降低了PGC1α的水平，终止了线粒体结构的日间变化，并导致这些细胞器数量和形态的变化。其它与线粒体裂变（FIS1）和融合（DRP1）相关的蛋白也在时钟周期的控制下。脂肪酸氧化酶和电子转移黄素蛋白的活性，对于β-氧化和氧化磷酸化过程中是需要的，也遵循周期性振荡。组织缺氧-诱导因子1α（HIF1α）的表达是日间的，其水平在BMAL由于缺氧耗尽后增加。几种酶在氧化还原稳态，比如线粒体超氧化歧化酶2（SOD2）以及一些过氧化物还原酶类，在小鼠肝脏中表现出周期性活性。氧化还原状态影响了主时钟的节律性功能，一些因子比如HIF1α可结合时钟基因的启动子区并辅助适应缺氧状态。NAD 依赖的SIRT1脱乙酰酶PER2，削弱了其活性，并且改变了核心时钟的运转节律。周期性振荡的烟酸磷酸（NAMPT）（在NAD 合成过程中的限速酶）影响线粒体中NAD 依赖的代谢反应并制造了调节SIRT1活性的反馈机制以及主时钟基因的转录。因此，分子时钟协调线粒体快速喂养周期的氧化节律，并最大化在静息周期中的能量产生。SIRT1也作用于线粒体自噬调节的周期性时钟，这个过程主要发生在明-暗周期中的激活期内。周期性时钟在正常状况下根据免疫力进行周期性的转换并响应炎症。这些周期性的节律促使免疫细胞间发生适当的传输，影响微生物感染的易感性，决定了识别受体的瞬时表达模式以及其信号通路，并建立了趋化因子，细胞因子，补体蛋白，凝固因子，粒酶活化的细胞毒性T细胞，以及穿膜蛋白的合成与分泌时机。这种时钟介导的对免疫功能的调节可能是期待环境改变以及提供每个时间段和每天内最佳保护策略的一部分。免疫响应的节律性也作用于相互之间不相容的程序的暂时性分离（耐受相对于免疫力）或者避免可能导致免疫反应中病理学的过度反应中它们之间的相互作用。缺乏核心时钟蛋白的突变体小鼠丧失了免疫和炎症反应中的瞬时平衡，并造成严重的疾病。细菌菌群在肠道内的组成表现出日间的变异并且受到宿主生物钟节律的影响。相互的，肠道微生物菌群可通过肠道振荡器影响生物学功能。细菌和宿主之间双向交流的破坏可导致生态失调并导致溃疡性大肠炎以及代谢紊乱。大脑和肠道的微生物组由几种交流机制所连接，包括迷走神经，激素，免疫因子，神经递质，以及如胆汁酸和短链脂肪酸之类的微生物代谢产物。这个交流轴的改变，与基因多态性、环境影响、日粮改变、胃肠道扰动或者衰老有关，可能作用于神经病和精神病的产生，如帕金森病、阿尔兹海默症、焦虑症、抑郁症以及自闭症谱系障碍。
（A）健康持续的受到多种来源应激因素的威胁。为了达到生物学的稳定性，生物体采用不同的策略诸如弹性稳态，毒物兴奋效应，修复，以及，可能的情况下，损伤组织和器官的再生。（B）稳态相对于疾病放大效应。负反馈环路允许校正扰动的效应（摄入），而正反馈环路与疾病的放大效应有关。（C）稳态调节。为响应亚致死量的应激，之前的状况可被恢复，这种响应在理想状态下导致了对压力抗性的增加并为此系统传递“记忆”。由换班工作，不规律的作息时间，睡眠质量差，经常性的跨时区旅行，社交时差，以及食物摄取时间变化导致的周期节律的改变与从癌症到抑郁症到糖尿病到生态失调（表1）的风险增加有关。心肌梗塞在早晨更加频繁的发生并由于早晨对于心肌缺血的耐受性降低而具有更差的临床表现。诸如癌症，炎症过程，精神类疾病，糖尿病，哮喘，或者过敏症都典型的代表了症状每日的波动以及对于药物的响应情况。无益健康的饮食习惯以及饮食安排干扰了快速喂食周期相对周期性节律的一致性。营养干预，比如限时摄入营养，断食疗法，以及生酮性膳食，可主要通过mTOR通路调节节律性基因的表达并提高代谢同时在主要的外周节律标志中恢复短时的协调性。在这种情况下，时间药物学方法以及时间治疗策略对于在周期循环中减轻功能失调有效果。稳态回路可维持大量的生物学参数（比如血液pH，血浆渗透压，体温，体重，或者激素浓度）接近于恒定的水平，除了该调节因子的设定点被改变，导致慢性疾病。内分泌反馈回路由于缺少或者过度产生特定的激素而失控表明稳态调节的核心重要性。词组“稳态动力学”描述了平衡不是依赖于单一状态的静态的保持而是通过系统各个组分间的适应性互作而进化。“稳态动力学空间”限定了生物系统的缓冲能力（弹性）并因此决定了生存能力和通过对破坏的控制，以及持续的重塑维持健康的能力。稳态弹性包括遗传的，神经的，代谢的，免疫的，以及基于微生物组的机制（图5A和5B）。弹性很大程度上受到多种大脑回路功能的适应性改变的介导，从而调节心理对于应激的响应。这些改变包括大量神经递质，神经多肽，激素，受体，以及其相关的信号通路的参与，它们共同协调对急性或慢性应激因素的响应。交感神经肾上腺髓质（SAM）以及下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）构成了两个主要的响应应激的神经内分泌通路，这两条通路最终可产生标志性的“应激激素”以及糖皮质激素（GCs）。通过SAM轴的瞬时响应，HPA轴被激活并通过下丘脑神经元，下垂体分泌的促肾上腺皮质激素（ACTH），以及肾上腺的GC细胞引发促肾上腺激素释放激素（CRH）生物学合成的级联反应，如果SAM的响应受到限制，稳态弹性过程就被促进，但是如果该系统被过度激活，心血管疾病以及精神健康问题就会被引发。GCs的急性反应具有保护性并可诱发适应性的响应，而慢性暴露于高GCs水平中可导致乙烯类的病理症状比如神经元损伤，高血压，心血管疾病，免疫学抑制，以及生态失调。与GCs的行为高度协调，神经营养因子如BDNF也是应激弹性中神经回路的一部分。慢性应激因子降低了海马区BDNF的表达并导致类似抑郁症的效应，这种效应可通过抗抑郁的药物和体育锻炼进行逆转。参与该回路的5-羟色胺可调节情绪并且可能有抗焦虑的效果。急性应激因子增加了大脑该神经递质的周转并导致了抑郁症。多巴胺信号可双向调节奖励应激和厌恶应激，导致恐惧，并在应激易感和应激弹性中发挥了关键性作用。神经肽NPY具有应激环境下类似厌恶的效果，并且在大脑不同区域反作用于CRH的厌恶效应。神经生物学机制促进了包括生理和所有这些回路的分子适应性的弹性。GC释放受到海马神经形成过程中应激下降的诱导。延长应激可导致大脑结构的自噬，胶质细胞的损失，以及顶部树突状细胞的缩减，阻碍了适应性的可塑性以及复原力的损害。值得注意的是，5羟色胺的再摄取抑制剂的注射增加了海马区的体积，而采用锂元素处理可增加灰质的体积。转录因子，表观遗传调节因子，以及伴侣蛋白是大脑回路中适应性响应的的基础性调节因子。全基因组关联分析（GWAS）分析整合分析了生物学和情感因子并证明了在弹性遗传力中对遗传因子中等程度的影响。促弹性突变体在编码神经营养因子或者去甲肾上腺素应激响应的调节因子中被鉴定出来。相反的，由于COMT（儿茶酚-O-转甲基酶）突变体存在导致了弹性的缺陷，BDNF（大脑来源的神经营养因子），SLC6A4（5-羟色胺转运体），以及NPY（神经肽Y），增强了神经性疾病的风险。相似的，对压力相关基因FKBP5的研究，调节了糖皮质受体，并在童年期创伤中鉴别出特定的遗传-环境互作。值得注意的是，相同的遗传多态性导致对于逆境病理学反应风险的上升，可能在顺境中也提供了实质性的好处，展示了基因的多效性。稳态平衡不仅仅由大脑所控制，也与内分泌和代谢回路有关。在急性应激中，如受伤，儿茶酚胺会通过激活棕色脂肪组织（BAT）中线粒体解偶联蛋白暂时性提高产热。相反，慢性应激诱导BAT-依赖的适应性机制或者导致能量缺陷。在此情形下，GCs通过激活糖合成和分解，蛋白质分解和脂类分解促进大分子的动员，从而提供能量来源和材料（糖，氨基酸，以及脂肪酸）响应应激。另外，GCs增加了血压，抑制了免疫反应，并影响了线粒体生理学。GCs的代谢行为受到其它激素的调节，比如瘦素和饥饿素。瘦素主要由脂肪细胞产生，可抑制食欲，并通知大脑处于保存能量的状态。饥饿素由胃肠道细胞所产生并作用于下丘脑以刺激食欲，但也具有神经保护效应。其它下丘脑分泌的对代谢控制具有重要功能的激素是催产素，它可以保护心肌细胞，还有一种精氨酸抗利尿激素，一种抗利尿的多肽。生长激素，一种抗利尿的多肽，抑制素在慢性应激状态下通过降低CRH作用于恢复过程。性激素对于弹性稳态具有强的影响并解释了在响应慢性压力因子时的性别二态性。值得注意的是，患有压力诱导的神经精神类疾病的病人具有一些代谢表现，可掩盖代谢综合症。先天性和获得性免疫系统代表了弹性稳态响应的关键组分。慢性暴露于应激状态下可促使免疫力发生改变，大量研究具有相关的应激弱点以及情感障碍和免疫变化相关联。重要的是，采用抗炎症药物治疗可能引发抗抑郁效应，而处于抗抑郁治疗条件下的病人表现出典型的促炎性因子比如IL-1β和IL-6水平的下降。交感系统和副交感系统可分别诱发以及抑制，炎性因子的产生。在让小鼠处于疼痛诱发的应激状态下时，抵抗力较差的小鼠比弹性系统较好的小鼠表现出较高的IL-6水平，遗传敲除或者抗体介导的IL-6的中和促进了弹性表型。高水平的应激诱发的促炎性细胞因子刺激了HPA轴（并刺激GCs的产生）但是阻止了糖受体的功能。结果所导致的糖皮质激素抗性干扰了HPA/GR-介导的细胞因子合成，因此阻止了稳态下的反馈回路并制造出了一个恶性的循环。有趣的是，促炎性细胞因子也由于抑郁状态而诱导了病人GC的抗性，表明炎症和GC信号转导作用于相同的过程以导致累积的损伤。表观遗传机制也作用于对应激的免疫响应的调节。几种miRNAs，比如miR-25-3p，被引入暴露于社交压力下小鼠的单核细胞中。选择性的在外周白细胞中消除这个小RNA簇可促进对该类型应激行为的恢复。维持稳定的消化道菌群对于宿主免疫系统的稳态很重要，同时通过产生生物学活性的代谢产物对认知/情感平衡起作用，产生“微生物菌群-消化道-大脑”轴。消化道菌群在不同个体间具有高度的多态性，但是，一旦细菌的多样性和功能性丰度在儿童期被很好的建立，这个菌群就具有强的恢复能力，意味着其组成和活性保持相当程度的稳定。健康的菌群的恢复力通过各种生态失调相关的病原微生物得到保护，比如肠炎，代谢综合症，心血管疾病，抑郁症，哮喘，风湿性关节炎，结肠癌，以及自闭症谱系类疾病。口服各种益生元，益生菌，以及后生元能够增加肠道菌群的回复力，但是对于大多数当前可用的产品，没有清楚的证据支持其对人类健康有益。FMT对于周期性的感染艰难梭菌的治疗很成功，可促进其在其它与肠道生态失调相关的病理状态的评估。FMT也可能会影响多种表型，从行为到衰老，例如，将来自MDD病人体内的菌群转移到无菌小鼠中后，这些小鼠表现出抑郁症状。相似的发现在代谢综合症和癌症的免疫治疗响应中被报道。进一步的研究对于鉴别造成这些结果的一些细菌类型和代谢产物的机制是必要的。总之，局部的器官水平和全身的交流系统的构建使得它们能够快速适应扰动并进行反调节，通过激活负调节回路产生弹性稳态。由于过多的压力或者恢复能力的弱化导致这些弹性机制的失败最终导致了衰老和疾病。干预手段目的在于加强弹性稳态，这对于促进健康而言是一种很好的策略。本能依赖于生物学过程，其中低水平的毒素诱发了保护性响应并阻止有机暴露于较高剂量的相同毒素中。名词“本能”现在广泛用于描述低剂量的应激因子诱导细胞和有机体的适应性响应以维持稳态，同时增加生物学弹性（图5A和5C），这是通过激素的作用而实现的。该名词定义了一种中等程度的和瞬时的线粒体应激状态诱导的细胞，组织或有机体的有益响应，例如在运动状态下，热量限制，间歇性禁食，以及膳食构成，都可通过呼吸链诱导ROS的产生。低水平的线粒体ROS（mtROS）降低了对于大鼠心室肌肉细胞缺氧/复氧损伤的易感性并且在缺血/重新灌注模型中诱导了抢的保护机制。mtROS可能也可以解释所谓的“心脏预调节”效应，在长时间的冠状动脉阻塞过程中通过短时间的缺血（例如，通过运动）对心脏起到保护作用，因为这个过程降低了后续的心肌损伤规模或者心室颤动的风险。心脏的预处理效应也包括激活促生存激酶，一种提高线粒体维持钙离子水平的酶，并且可诱导心肌热休克的蛋白。低水平的mtROS可通过促进包括BCL2和SOD2在内的保护性基因的表达激活应激神经元的本能响应。这种适应性响应保护神经元免受更加严重的氧化应激的风险并且降低了氧化和缺血损伤的风险。ROS在激活有益的有丝分裂响应方面的意义可能能够解释促健康抗氧化物效应的临床试验的失败；相反，一些广泛用于常规临床治疗的复合物（治疗糖尿病的甲福明二甲双孤以及针对降低胆固醇的他汀类药物）都可一定程度上增加mtROS的水平。在ROS的下游，一些转录因子可被激活以激发有效的细胞保护机制，长期的代谢改变以及对压力抗性的增强。暂时的敲低小鼠中线粒体SOD可诱导线粒体响应，这依赖于NRF2抗氧化物和PPARγ/PGC-1a线粒体信号转导通路激活，而内源的代谢物N-乙酰-L-酪氨酸激活线粒体响应，不仅包括了线粒体ROS的产生，也激活了FoxO，从而反向激活抗一些氧化基因和KEAP1以激发细胞保护反应。NAT也能够抑制肿瘤生长，很可能通过KEAP1的激活。未来对线粒体-刺激通路的阐述可能能够引导健康寿命增加的一些策略被开发。健康跨度，即个体处于合理的良好健康状态的时间，可能被刺激作用所影响，例如在充足饮食和生理学活性的情况下。这些基于刺激的干预也为可提供头壁血管相关的突发事件，心肌损伤，神经退行性改变提供有效的保护。这种有益的行为可能依赖于通过诱发ROS，热休克蛋白，乙酰化酶，以及硫氧还蛋白直接的、短期的细胞保护。不仅如此，它们可能通过代谢通路，神经回路，内分泌信号，以及免疫反应，比如可辅助保护，修复以及抗炎性响应的促炎性M1到M2表型的极化作用，参与了长范围细胞内的交流。干细胞对低剂量的离子辐射，缺氧，以及化学复合物表现出本能的反应，并且这可能在修复心血管或者神经病学损伤过程中可帮助提高其治疗潜力。本能的概念可能也为神经退行性疾病或者提高人类健康的生物学表现的临床评估以及临床开发新药提供了新的构架。低剂量的化学致癌物可能可以保护后期暴露于较高剂量或者相似的、抗坏死药物中的遗传毒性和细胞毒性的损伤，可能对培养的癌细胞诱发了类似激素的反应。因此，激素理论可能引导了剂量研究并帮助优化药物注射的时机以最大化药物的效应。一些在昆虫中进行的开创性的试验显示低剂量的长期暴露于离子辐射中可延长寿命。而受到低剂量辐射的老鼠表现出~20%的寿命增加伴随着以健康衰老的特征，比如维持健康体重，肌肉力量，以及皮毛的数量和质量。受到低剂量离子辐射的人类的成纤维细胞表现出以基因组稳定性和寿命增加为特征的激素类响应。另外，一些报道表明暴露于低剂量辐射的人可降低患癌症的风险并可延长寿命，但是大规模的支持此观点的流行病学证据仍然难以找到。这些基于辐射诱导的效应的发现被扩展到一系列的增加长寿性的复合物中，通过合成的化学类激素以及在蔬菜，水果，调味品和种子中存在的植物化合物中也有具体体现。这种特殊形式的激素被称为异种激素，以强调在在植物和动物之间的跨物种关系。异种激素包括各种植物化合物比如类黄酮，有机硫复合物，二氟甲烷，以及二苯乙烯衍生物。在较高水平，这些植物化合物表现出直接的清除自由基的特性，但是是以日粮中较低浓度存在，它们具有促氧化和亲电子的特性，并可通过KEAP1-NRF2信号机制诱发适应性的细胞应激响应机制。另外，很多异种激素可诱导自噬，自噬可维持稳态并可通过清除损伤的细胞器和大分子结构促进健康的寿命。激素响应模式可能在通过热量限制处理后诱导自噬可表现出保护行为。低密度的日粮干预可提高蛋白质水解并通过ER兴奋效应提高寿命。该过程包括ER（UPR-ER）IRE-1-XBP-1未折叠蛋白质响应（UPR）分支的活性并导致ER相关的错误折叠蛋白的降解。激素响应通常在衰老的模型生物中降低。例如，对各种应激因子的预调节降低了年轻的成年小鼠或大鼠中由缺血导致的心脏损伤，但是这种保护在年老的啮齿动物中丧失；一种年龄相关的UPR-ER的下降也被检测到。另外，激素对于糖尿病病人体内有机污染物的响应在老年人中敏感性会下降。这些发现与激素预调节通路随着时间而衰退的观点一致，并削弱了老年生物适应外源和内源应激因子的能力。总之，激素对广谱低剂量的化学，物理，药物，以及营养应激因子的响应能够保护其免受后续的威胁。激素响应在进化上保守并在动物模型中被广泛的研究，但是其对于人类病理学的应用仍然具有不可逾越的限制。不幸的是，由于暴露于这些低剂量应激因素的激素效应是微弱的，可能难以进行评估，除非清晰的定义其终点并在临床试验中进行分析。机体的健康持续的受到多种来源的内在的和外在的损伤。这种损伤必须被修复并且，丧失功能的元件必须通过再生以实现完全的恢复（重新整合）。与无特定刺激的周转相反，修复和再生是在应激反应下响应强加于此系统的以特定模式发生的行为。相应的，细胞具有复杂的信号网络通信系统，可以全身性的感知，以及在各种层面上响应特定类型的损伤。DNA的完整性和稳定性持续的受到外源的化学，物理，和生物学信号的挑战，以及内源性的威胁，比如DNA修复错误或者自发的水解和氧化反应。这种遗传毒素应激导致DNA的各种改变包括点突变，插入和删除，转座，染色体非整倍化改变，端粒消耗，加合物形成，DNA-蛋白质交联，以及由于轮状病毒或转座子整合导致的基因损伤。这些基因组的损伤可能是各种慢性疾病，生理学和病理学衰老的来源。细胞拥有一个致密的组成和诱导的DNA修复的网络系统（共同组成DNA损伤响应（DDR））去处理各种类型的强加于细胞核与线粒体基因组的损伤。DDR基因的突变导致一系列遗传疾病，通常与加速衰老和癌症有关，支持DNA修复对于健康跨度的意义。DDR的运转也直接决定了具有无法修复的基因组损伤的细胞的命运，比如TP53，促使细胞衰老或凋亡并作用于稳态的维持。免疫效应因子通过诱导高水平的细胞膜上MHCI类分子的高水平表达参与了DNA损伤细胞的清除，因此辅助了其被细胞毒性T细胞破坏过程，DNA损伤也增加了辅助清除损伤细胞的NK细胞配体的表达。细胞质DNA在DDR过程中聚集并参与了cGAS/STING通路以及刺激帮助维持组织稳态的局部响应。但是，失控的和过多的IFN释放导致不可控的炎症发生和组织损伤，导致自体免疫疾病或者针对压力环境的病理学的适应不良，比如心肌梗死。总之，细胞通过激活一系列的维持微环境和系统稳态的整合机制响应DNA的损伤。蛋白质可形成高级糖化终产物，去天冬酰胺和谷氨酰胺残基。其中异常的二硫键连接，氨基或羧基末端截断，内部裂解，碳基化作用，都能够形成一些异常的聚合物。蛋白质聚集发生在神经退行性疾病比如阿尔兹海默症，帕金森症或者亨廷顿舞蹈症中，以及其它与衰老相关的疾病中。因此，细胞利用一系列成熟和耗能的策略以维持蛋白质的稳态（“蛋白质稳态”）并保证蛋白质的合成、折叠、修饰、转运、定位、集中以及周转处于最佳状态。蛋白质稳态包括各种因子的网络，这个网络不仅保证了错误折叠蛋白的重新折叠和稳定，也将其作为降解的靶标。蛋白质折叠和稳定受到大量细胞质和细胞器特异的分子伴侣的介导，包括热休克蛋白。药学介导的热休克反应以及过表达分子伴侣在几个疾病模型中都表现出蛋白质的保护活性，例如，传递伴侣蛋白TRiC的片段增强了蛋白质水解作用并提高了亨廷顿舞蹈症中的细胞表型。两种主要的蛋白质水解系统在蛋白质质控过程中发挥作用，一种是泛素化的蛋白酶系统，另一种是自噬的溶酶体系统。无论哪个系统出现缺陷都会导致蛋白质水解的崩溃并加速衰老相关疾病的发生，而增强蛋白质水解作用的遗传或者药物干预在动物模型中可促进衰老相关的表现。值得注意的是，去泛素化过程的抑制，蛋白酶亚基的上调，以及注射自噬诱导物都能够延长小鼠的健康跨度和寿命。核糖体合成后，大多数成为分泌型核糖体，或者成为膜蛋白进入内质网中，在这里它们进行折叠和组装。为了评估蛋白质折叠的保真度以及避免在ER膜内未折叠蛋白的聚集，细胞发展出包括激活一系列信号转导通路的适应性响应，这些合起来被称为ER应激反应或者未折叠蛋白响应（UPR）。有三种UPR机械性的模型，它们共同维持ER的稳态或诱导凋亡从而清除那些不能恢复蛋白质稳态的细胞。这些模型是基于三种应激感受器（PERK，ATF6，以及IRE1），这些感受器可评估位于内质网膜内的蛋白质组并诱导bZIP转录调节因子，这种因子反过来激活UPR靶标基因的转录。该转录行为最终的结果是降低了进入内质网的蛋白质流并增加了细胞器的蛋白质折叠能力。UPR的分子组分受到UPR本身的转录后调节，表明了此种蛋白质稳态响应遵循相同的应激状态下维持整个机体功能的回馈通路的策略。ER应激响应对于健康有实质性的影响，该系统不同组分的缺陷位于各种疾病的核心部位。ER应激响应的缺陷或者饱和不仅可损害蛋白质稳态，也可激发更多的细胞死亡和炎症反应，这种反应如果未被解决，就会导致慢性不适应症，代谢病以及加速衰老。mitoUPR与糖酵解的代谢开关有关，这个开关可辅助线粒体修复。与UPR-ER相似，mitoUPR包括一系列应激感受器，传感器，以及转录调节因子，比如ATF4，ATF5，CHOP，以及C/EBPβ4，并且可传递穿过质膜去调节局部和系统的线粒体应激的适应性。例如，经历了线粒体应激的肌细胞诱导转录后响应并最终导致诸如GDF15和FGF21等有丝分裂因子的释放并进入全身循环中。当结合GDNF家族α样受体（GFRAL）与脑干表面，GDF15控制了食欲以及饲喂行为，而FGF21结合其受体FGFR1并在脂肪组织中调节脂类代谢。这种适应性压力响应通路最终通过内分泌信号转导造成全身性的有益的效果。溶酶体膜的通透性（LMP）以及对内涵体的完全损伤代表了一种严重的细胞应激状态，在一些退行性疾病，微生物感染，以及肿瘤发展中扮演重要角色。LMP不仅对于细胞是致死性的或可诱导防御或被称为内溶酶体膜损伤响应（ELDR）的修复机制。HSP70伴侣蛋白结合损伤的溶酶体膜上的脂类并招募ESCRT机制以修复一些带孔的细胞器。噬溶酶体作用可由胞质内的毒素所引发并进入损伤的细胞器中，接着经历一个溶酶体蛋白由泛素聚合酶类UBE2QL和自噬体内溶酶体的泛素化过程。同时，局部损伤可通过一个包括来自溶酶体的mTORC1复合物解离在内的信号级联通路引发溶酶体生物合成，细胞质中TFEB的去磷酸化，其在细胞核内的迁移，以及TFEB诱导基因的转移激活。再生包括对于各种损伤或者丢失元素的完全复原。啮齿动物和人类中的干细胞和祖代细胞具有修复损伤器官以及帮助适应性和补偿响应的能力。这类干细胞甚至存在于成人的大脑中，大脑被长时间的认为是不可修复的。神经干细胞可自我更新并形成终末分化的神经元和胶质细胞。但是，组织特异的干细胞不能再生出整个器官（整个器官是由具有广泛的结构和功能多样性的多种细胞类型组成的），除了肝脏可再生出具有完全功能的肝小叶之外。例如，新生的小鼠心脏表现出很强的再生能力，该器官的再生在新生小鼠和婴儿中都被描述。另外，有充足的证据表明干细胞修复或恢复成体组织的能力随着年龄增加而下降。因此，人类具有的潜在的再生能力在长期进化，发育和衰老过程中被逐渐沉默了。干细胞是再生医学中修复患病或者衰老组织和器官的主要生物学工具，也是细胞和器官移植的一种治疗手段。Takahashi和Yamanak证实了向干细胞中引入4个转录因子（Oct3/4，Sox2，Klf4，以及c-Myc）对于其重编程为可诱导的多能干细胞（iPSCs）是足够的。从那以后，重编程策略在体内被用于小鼠模型用于特定组织活力的恢复，或通过与CRISPR/Cas9技术的结合，修正胚胎期的遗传缺陷。首个成功的自体重编程的人类细胞的利用是治疗衰老相关的黄斑变性。临床级别的iPSCs分化为前体或者体细胞可能导致包括糖尿病，心肌梗死，帕金森病，以及骨髓损伤在内的一系列新的细胞疗法的产生。这些可治愈的疾病由于该领域新技术的发展而快速增加，包括采用细胞转移分化方法以避免其形成多能状态，该状态会最小化这些细胞的生癌潜质。iPSCs也可被用于生产异种器官和在动物中生产人类器官，这最终可被用于器官移植，解决技术和伦理的问题。当前的健康的特征包括空间分隔特征（H1和H2，即Hallmarks（标志） 1、2），维持长时间稳态（H3，H4和H5，即Hallmarks 3、4、5）以及一系列对于应激适当的反应（H6，H7和H8，即Hallmarks 6、7、8）。对这些特征任何一个的破坏都是具有高度致病作用的，导致急性或者渐进性的系统的脱轨，意味着这些疾病通常与其中一个健康标志具有异常相关联。这些标志明显不是单独的存在，因为它们彼此之间在多个水平上是高度联系的。因此，每种组织层面（分子，细胞器，细胞，超细胞单元，器官，器官系统，系统回路，以及宏微生物组）在人体内都与其它的健康标志彼此联系（图6A），正如我们这里要进行说明的。一些大分子蛋白同时被很多标志所影响，正如在病理学过程中所阐释的。例如，蛋白样CFTR参与了呼吸和肠道屏障功能的控制（H1），以及限制氯离子流的不平衡（H2）。出现在质膜上的CFTR必须经历持续的循环过程，而CFTR基因失去功能的突变体编码了此受体导致囊性纤维化并影响了包括自噬在内的蛋白质水解过程（H3）。CFTR包括在多种调节通路中（H4），其突变甚至扰动了心脏节律（H5）。与囊性纤维化相关的CFTR突变引发了病理的前馈机制（H6），导致组织损伤和自身永生化（H7）并且不能被完全修复（H8），最终导致永久性的呼吸和小肠功能丧失甚至能引发大肠癌（图6B）。相似的逻辑可被应用于集中在神经退行性疾病中的蛋白上，这些蛋白破坏了血脑屏障（H1），加重了其以朊蛋白形式错误折叠的状态（H2），破坏并避免了蛋白质水解（H3），破坏了神经和突触之间的交流（H4），消除了心脏节律（H5），参与了恶性的前馈机制中（而非稳态回馈）（H6），不能诱发激素反应（H7），破坏了神经元和神经回路并无法修复（H8）。细胞的基础组成部件，细胞器，参与了每一个标志。例如，线粒体必须维持其内部和外部膜的完整性以实现其功能（H1）并避免细胞死亡以及异常的炎性通路的激活。一些细胞器的通透性可被裂解/融合循环在空间上保持（H2），影响伴随线粒体自噬的线粒体网络，以及通过破坏前馈机制导致细胞死亡。没有持续的线粒体自噬/自噬效应的更新，线粒体会丧失其功能（H3）。线粒体参与很多代谢，信号转导，以及应激通路中，保证其整合到亚细胞回路中（H4）。多条作用于代谢稳态的生理学网络（H5）受到心脏节律（H5）的影响，线粒体以有丝分裂的形式调节对各种应激信号阵列的适应性（H7）。最终，线粒体能够修复其DNA或者经历周转机制辅助被破坏细胞器的选择性更新机制（H8）。所有这些标志对于健康的广泛的意义都可与大多数细胞器包括自噬小体，溶酶体，内质网，或者细胞核之间挂钩。这意味着细胞器特异的酶类/通路或者结构的改变（例如：线粒体DNA，核机制，以及核孔）可影响正常生理状态的所有方面，并产生病理学扰动。
（A）8种健康的标志整合了每种垂直层次的多种功能并协调了各种亚细胞的，细胞的，超细胞组分的互作，支持了多个维度的健康基础。（B）来自单个分子扰动的传递通道示例。CFTR突变主要影响了蛋白质的周转，但是进一步的在组织的不同层级进行扩散并影响多个标志包括，在较上层，消化道和呼吸道的菌群。（C）由消化道内单个毒素-产生细菌的过度生长开始的通道，因此有机体系统的分层（细胞器和细胞层面），克服了稳态和激素调节，并且持续性的损伤细胞和器官。CFTR，囊性纤维症跨膜受体。正常的上皮干细胞通过维持质膜完整性以避免死亡作用于细胞稳态（H1），修复其细胞膜的扰动或者在危险的屏障部位代替缺失的细胞（H2），永久性更新（H3），参与较大的功能单元（H4），响应节律性振动（H5，即标志5），参与稳态/激素弹性，例如通过记忆皮肤中的局部扰动调节加速伤口愈合反应（H6-H8）。作为反例，衰老和恶化的细胞在多个层面上扰动健康。衰老细胞倾向于丧失其核膜的完整性（H1），转移衰老表型到其他细胞中（H2），由于永久性的细胞周期受阻而更新失败（H3），丧失其正常的功能和组织的完整性（H4），对于周期性振动表现出抗性（H5），参与到促炎性前馈回路中（H6），穿越激素调节的阈值（H7），并且不能够参与组织的再生过程（H8），即使这些细胞也可能会释放一些信号去帮助伤口愈合。来源于恶性细胞的癌症可扰动上皮屏障的完整性（H1），通过免疫防御克服局部破坏（H2），经历超出再生阈值的过度增殖（H3），在循环和植物神经系统上扰动各回路的整合（H4），逃脱或者颠覆生物节律（H5），以机体范围内保存各通路的健康为代价通过稳态，激素和再生通路抵抗治疗（H6-H8）。因此，细胞染色体改变可能在更加高级的组织层面上损害机体的健康。组织固着的巨噬细胞与成纤维细胞一起，参与到了所器官的基质当中，在外部和内部屏障感知扰动（H1），吞噬并敲除死亡细胞（H2），传递其被代替的信号（H3），分泌和调节炎性和免疫响应（H4），遵循节律振动（H5），召回之前暴露于TLR4配体以降低后续的响应（H6），但是在之前暴露于病毒性TLR拮抗体后增加这类TLR4诱导的升高（H7），并在组织修复过程中发挥主要作用（H8）。小肠隐窝是器官最小单元的体现并维持局部屏障的完整性（H1），包括了局部的扰动（H2），持续的循环周转（H3），与微生物菌群和免疫系统进行交流同时产生代谢相关的激素（H4），组成外周生物中（H5），适应改变的营养和微生物环境（H6和H7），并被赋予了再生能力（H8）。相反，肠道生态失调具有广泛的病理作用由于它能够腐蚀回肠和结肠的屏障功能（H1），伴随穿越局部环境的对于代谢的全身性效应（H2），影响循环和周转小肠上皮干细胞（H3），通过细菌的代谢产物和毒素使神经内分泌通路达到饱和（H4），扰动肠道蠕动同时通过心脏节律解除与胃肠道的联结（H5），持久的扰动微生态系统（H6），并激活全身的炎症响应同时抑制免疫紧张症（H7），并对组织修复和衰老具有长距离效应（H8）（图6C）。患代谢综合症的肥胖症在多个水平上同样颠覆了健康，原因是肥胖症影响了肠道屏障的完整性（H1），破坏了癌症免疫防御（H2），阻碍了自噬作用（H3），通过超水平的葡萄糖和胰岛素扰动了代谢和激素回路（H4），周期节律失调（H5），放弃食欲控制（H6），破坏激素长距离调节通路（H7），并破坏伤口愈合（H8）。这些例子表明在超细胞调节和健康标志中的一些联系。在之前所提到的例子中，扰动影响机体组成元件的不同层面（从分子到成体动物）都被一一列举了。但是，健康的标志可能也提供了理论框架去解释不同水平组织间的垂直联系（图6B和C）。因此，单基因突变造成的疾病影响了单个蛋白的结构/功能可能损害了所有层面的健康标志，并很好的越过了分子层面，正如我们在多囊性疾病中已经介绍过的。由此，CFTR突变最终均匀的扰动了宏基因组的微平衡，不仅影响了呼吸作用，也影响了肠道菌群，而Wilson病（由编码铜挤压酶ATP7B的一个突变而导致），不仅仅增加了肝细胞对于铜元素毒性的易感性也诱发了心理和行为学上的异常；帕金森疾病的早期标志，理论上是一种纹状体内多巴胺神经元疾病，表现为便秘；而亨廷顿舞蹈症，另一种神经退行性症状，与全身代谢的前驱性改变相关，导致能量消耗的增加并导致后续的体重减轻。神经退行性和神经性疾病同样也与菌群改变紧密相关，表明所有层面之间密切联系的结果。目前人们对于这些相互联系的理解仍处于其早期阶段，需要更多的努力去理解机体疾病所有层面之间“跳跃”的机制。这里列举的主要的健康的特点通常不是一个个丧失的。换句话说，正常维持有益的状态的所有特征的坍塌是以多米诺骨牌的级联形式发生的。由于这种原因，主要的“事件”如中风，心肌梗死，或者癌症通常是一个接一个发生的，这可以与年龄-匹配的健康控制相吻合。有一些假设可以解释超越疾病分类学界定和解剖学界限的健康恶化的蔓延。首先，致命疾病的表现可能反映出与年龄相关的健康脱轨，表明个体日益下降的健康水平，例如，癌症和动脉粥样硬化享有共同的风险因子和发病机理包括慢性炎症以及对于异常细胞清理的缺乏；其次，这种灾难性的事件标志着疾病的临床表现可能会引发进一步的健康恶化，比如交感神经的心肌后损伤过多的，促炎症因子的激活，可进一步的加速动脉硬化。因此，保持健康的回路意味着各种病理学因素的共同失调以及疾病之间的相互联系，解释了一些共同的特性，以及不同疾病之间的流行性联系，这些联系能够从单个的到少数几个的或者多病理学状态进行解释。总之，健康可以被视作不同水平/垂直层面多维架构中的一个整体的表现，这些表现可以相互组合。健康的破坏遵循着时空瞬时性层级的跨越和标志，导致病理学扰动，通常在系统中任意层面/标志恢复其功能的能力丧失后蔓延到整个系统。这对于那些当其成功的恢复或者维持健康标志的完全有效的医学干预具有重大意义。在最终定义提出健康的生物学标志的相互联系之前由很多挑战，及其进一步的与健康监测系统和社会经济系统相整合。未来的以及整合的个性化基因组图谱在临床上可行的状态下被发现，一些新的与癌症发生，心血管病，代谢病理学相关的分子机制也同时产生。因此，大规模的表观基因组，代谢组，和宏基因组研究为与人类健康相关的表观遗传标记，特定的代谢产物，微生物群落组分提供了有价值的信息。深度的多组学个性化健康图谱表明不同类型的衰老模式，依赖于因人而异的特定的分子通路。对16894个个体的综合的蛋白组分析表明了11个可作为健康标志物的血浆蛋白：肝脏脂肪，肾脏滤过能力，体脂率，腹部脂肪重量，机体瘦肉量，心肺功能，身体活力，酒精消耗，吸烟，糖尿病风险，以及主要的患心血管疾病的风险。这种方法打开了采用血液蛋白组学进行“液态健康监测”的可能性。另外，由各种相联系的对象以及更多的成熟的感受器，数据驱动的科学，以及人工智能等多维度信息的整合，将使得我们对于健康的认识进入到一个高度定义的模式，与最近提出的高定义药品相似。未来的“健康医药”可在传统的“针对某种疾病的药物”发挥作用前就能检测出多种危险的通路，并通过靶标性的干预进行解释。在这种情况下，健康的标志概念化可能会建立未来研究的框架，有助于整合生物医药参数的算法编程以及设计人类健康跨度和寿命干预的方案。 
