【全合成】Brian M. Stoltz 团队JACS: (–)-Scabrolide A的全合成

简介

今天，介绍加州理工学院化学教授Brian M. Stoltz团队的一篇全合成：The Total Synthesis of (–)-Scabrolide A。
该文章报道了第一次全合成的去甲二萜类scabrolide A。首先合成两个手性衍生片段，通过聚合偶联方便地引入天然产物的全部19个碳原子。然后利用分子内Dieles-Alder反应和烯酮-烯烃环加成/裂解次序构建分子中稠合的[5-6-7]线性碳环核心骨架，最终完成全合成。
该成果发表在JACS上（DOI: 10.1021/jacs.0c02513）。
迄今为止，还没有Scabrolide A的全合成报道。该化合物合成上的挑战主要有：化合物母核由几个稠合的环构成，并存在高氧化态的骨架，同时有六个立体中心（5个连续，1个远程），含有一个中型环（7元碳环），以及一个1,4-二烯酮结构。

逆合成分析

经过文献检索后，作者对目标化合物Scabrolide A进行逆合成解析：最后构建七元碳环结构，作者认为高张力的四元环有助于在热条件下生成七元环。化合物4a可以通过氢硅化，[2+2]环加成、Tamao-Fleming反应从前体5制备，而前体5则可以通过两个片段6和7经过脂化、Diels-Alder和氧化反应合成。

片段6和7的合成

片段6可以从化合物8（可以根据文献从R-linalool经过两步反应制备）开始合成：化合物8在溴化亚铜作用下，与乙烯基溴化镁进行1,4-加成，得到酮9，随后使用三乙基硅基（TES）保护羰基，得到化合物10，接着使用DDQ氧化，得到共轭烯酮11，然后通过Luche立体选择性地合成，以dr大于20:1的选择性，得到化合物6。
片段7从醛12开始合成：先经过Wittig反应，得到二溴烯13，然后脱溴并上TMS后，得到化合物14（ Corey–Fuchs同系化反应），随后再经过一次Corey–Fuchs同系化反应，即可获得片段7。

化合物5的合成

获得片段6和7后，在DMAP催化下，使用N,N'-二异丙基碳二亚胺（DIC）活化羧酸7，以79%收率得到酯16，随后在二甲苯中经过140摄氏度反应，构建稠环17。使用Vo(acac)2与叔丁基过氧化氢氧化C6-C7双键，得到环氧18。然后依次经过Ti催化的环氧开环、IBX氧化制备化合物5。

Scabrolide A的合成

化合物5先硅基化得到20，然后再光照管环，结果得到的上非期望的双四元环21，该化合物无法转化为目标化合物。
随后，作者先通过间氯过氧苯甲酸氧化双键，得到环氧22，接着再依次进行硅基化、环化，这样可以顺利构建所需结构，得到化合物24。接着再经历一个Hgmediated Tamao–Fleming 氧化过程，得到醇25。醇25的伯醇在o-NO2PhSeCN与三丁基膦处理后，再经过氧化氢处理，得到烯烃4a。化合物4a在碘化亚铜与NIS作用下，快速经历氧化碎片化、重建以及消除过程，最终获得目标化合物Scabrolide A。

评述

该方法利用聚合的酯化反应和随后的分子内Diers-Alder环加成将两个对应体纯的片段进行合成，构建天然产物的19个碳原子。一个最初不成功的[2+2]环加成被非常规的烯烃保护策略所激活，这使得这个关键反应的正确区域化学结果得以实现。最后，采用后期氧化环丁醇裂解法，制备环庚酮环，完成全合成。
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