【全合成】Scott A. Snyder团队JACS ｜ (+)-Arborisidine的全合成

简介

今天，我们推介斯克里普斯研究所的副教授Scott A. Snyder，同时，我们也对其发表于2019年的一个全合成研究进行讲解。
2019年，Scott等人对具有两个季碳中心且分子骨架中环己烷全取代的Kopsia吲哚生物碱 (+)-Arborisidine进行了首次全合成报道：从消旋的色胺开始经过7步反应制备得到消旋的Arborisidine，以D-色胺酸甲酯为起始物，则通过9步反应，制备得到对映体纯的(+)-Arborisidine。
该成果发表在JACS上（DOI: 10.1021/jacs.9b03248）。
过去几年，从植物中提取出一系列的笼状吲哚啉生物碱，对这些化合物对合成研究，有力地推动了合成地创新。
类似地化合物 scholarisine A (1)， strictamine (2),和arboridinine (3)已经被证明是对现有化学工具强有力对测试，这些化合物独特的骨架通常需要开发新的反应与合成策略，才可以有效地合成。
Arborisidine (4)在2016年从马来树中以相对微量（0.2 mg/kg树皮）的量分离得到并进行了结构鉴定，有专利报道，4与皮莫罗肽联用时，在体内起到抑制胃癌作用。
结构上，Arborisidine (4)具有其他笼状生物碱（1-3）的一般结构特征，此外该分子最引人注目的结构特征在于其骨架中有一个全取代的环己酮核，两个季碳中心，其中还有一个氮杂季碳的独特结构。

逆合成分析

作者认为目标分子arborisidine (4)可以通过前体化合物5构建吡咯烷环和区域特异性官能团化完成合成，这些转化可以通过立体电子效应控制分子间官能团化，或者由相邻仲胺控制分子内官能化达到。环外共轭烯烃5则可以通过烯炔8经历6-endo-dig环化制备，进一步的氨基酮9经历亲核加成和醇脱水转化为烯炔8。
因此，arborisidine (4)合成的挑战在于：氨基酮9中孤立的不对称季碳中心的构建，另一方面在于酮底物缺乏有效的对应选择性Pictet-Spengler反应。作者之前对化合物2的合成研究，也有类似的挑战，这将对此次合成有所帮助。

消旋和对映体纯对氨基酮9的合成

旋氨基酮9的制备，只需在60 ℃的酸性MeOH中搅拌色氨酸(13)和2,3-丁二酮，在克级规模以中等产量(50%收率)制备得到。
基于Pictet−Spengler (皮克泰-斯宾格勒) 反应的先例，没有直接不对称制备氨基酮9的合成方法；作者在尝试使用不同Lewis酸或磷酸催化，均没有获得成功。随后，作者希望通过D-色胺酸甲酯开始，进行非对应选择性合成。
使用D-或L-色氨酸甲酯与醛之间的皮克泰-斯宾格勒反应是普遍已知的，但与二酮的反应没有先例报道。令人高兴的是，尝试反应达到中等的非对映选择性（dr = 1.9:1)，期望结构的酮酯15分离收率为62%。通过对L-色氨酸甲酯的初始实验生成的ent-15进行的x射线衍射分析，确定了其酮酯15的结构和绝对构型。
使用氨甲醇溶液处理酮酯15，发生胺解反应，得到酮酰胺16，随后在反应体系中加入三氟乙酸酐（TFFA）处理脱水，通过一锅法以96%的两步收率制备得到酮腈17。

腈17到酮9的转化，作者经过多个条件探索后，发现使用氰基硼氢化钠（NaBH3CN)，加入对三氟甲基苯甲醛为添加剂后，可以以71%的收率还原脱氰制备得到目标酮9。在没有添加剂或者其他添加剂条件下，容易生成芳化副产物harmalane 18。

还原脱氰机理推测

经过条件筛选顺利制备酮19后，作者对还原脱氰机理进行推测。他们认为化合物17在甲醇中脱下氰基后，氰基催化中间体19经历一个逆安息香缩合对氧化还原历程，最后芳构化生成副产物18。从表1中可知，缺电子的芳香醛有利于酮9的制备。推测添加剂醛的加入，与中间体19竞争安息香缩合过程，有利于促进19的还原过程。

Arborisidine 4的全合成

在制备得到消旋的和对映体纯的酮9后，作者进一步进行分子arborisidine 4的全合成：酮9与丙炔基锂进行丙炔加成、随后使用三氟乙酸酐（TFAA）促进醇脱水，同时也对胺进行了三氟乙酰化，得到烯炔21，接着使用催化量的Au(I)和Ag(I)盐在甲醇溶剂中发生6-endo-dig环化，三步反应均可以克级规模进行，以总收率39%从酮9制备得到环二烯22。
环二烯22的转化，开始使用极性反转自由基添加剂，结果不是原料不反应就是在剧烈条件下被分解。研究发现，二烯22区域特异性的溴化，可以在温和条件下通过双(2,4,6-三甲基吡啶)六氟溴化磷对环外烯烃末端进行选择性溴化，随后移除溶剂并重新溶解在1,4-二氧六环中，使用Pd-Xantphos催化羰基化，可以将中间体23可以直接转化为甲基酯24，收率达到56%。
随后，作者希望通过一个选择性对1,4-还原，制备化合物26。当使用雷尼镍催化还原时，主要三发生了1,6-还原，生成25（经过单晶衍射确证结构）。
基于Magnus和Shenvi开发的镁催化氢原子转移过程，作者希望在这个方法中探索得到1,4-还原的最优条件。结果发现使用50 mol% Mn(dpm)3和PhSiH3时，并且通入痕量的空气活化催化剂，可以得到最优转化，制备化合物26的体系，在进行旋蒸除去溶剂时，加入甲醇化的NaBH4，即可制备得到酰胺27。这样的操作过程，脱去了氨基上的三氟乙酰基，同时生成了内酰胺，并且对部分吲哚苯胺体系进行了还原。
接着，使用过量对BH3处理酰胺27，对烯烃进行硼氢化，同时还原分子内所有亚胺和酰胺。使用水淬灭过量对硼烷后，用Me3NO2H2O氧化烷基硼为二级醇。用PhIO处理氧化得到吲哚结构。最后，通过Dess-Martin过氧化反应，将二级醇氧化为酮。淬灭反应后，经过一锅法处理，以34%的收率制备得到arborisidine (4) 。

评述

全合成过程才是方法学开发的核心

作者精心设计了arborisidine (4) 的合成，但是在合成过程中，遇到了很多意外的问题，需要通过不断的尝试，或开发新的反应方法完成合成挑战。一些不成功的方法和意外反应突出了所开发的解决方案的独特和有效的性质。
全合成，不是因为容易或者顺利才去做，而是因为这从来都是一件很难的事情。唯有不断地进行挑战和尝试，尝过了失败的滋味，克服了重重困难，直到“拨开云雾见月明”时候，才知道“全合成就是苦尽甘来“的滋味。

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