AI时代 ｜ 计算机"应急合成"——羟氯喹和瑞德西韦

简介

近期，Grzybowski等人报道了通过计算机逆合成分析程序开发出多种羟基氯喹的“应急合成”方案，同时也应用于瑞德西韦的路线设计。

该成果发表在Chemical Science上；

DOI: 10.1039/D0SC01799J

面对冠状病毒大流行的爆发，个别学术和临床实验室、资助机构和各国政府都在加紧努力，开发和部署安全有效的疫苗和/或抗病毒药物。

虽然疫苗可能在一年左右的时间内上市，但一种全新药物的开发和批准很可能需要更长的时间。因此，正在进行的工作主要集中在已经批准并可用于对抗COVID-19的药物研究上。

目前看来，羟氯喹和瑞德西韦是两个潜在的具有治疗COVID-19的化学药物。

计算机平台

作者采用一款名为Chematica的计算机软件平台，该平台用于完全自动化地设计通向任意(已知或新的)化合物的合成路径。

该软件结合了网络理论的元素，综合转换的专家知识库以及多种反应评估(基于机器学习、量子力学和分子动力学)以搜索庞大的合成可能性树。目前，该软件囊括了超过10万的反应转化，并且都规定了可容许取代基的范围，解释了立体化学和区域化学的要求，确认了在给定的反应条件下必须受到保护的基团，并确定了完全不相容的官能团。

计算机辅助设计合成方案，该项目确定的途径终止于商业上可获得的化学物质(这里是SigmaAldrich目录中超过200,000个分子，每个都有单位数量的价格)或那些文献报道的化合物。

由于该平台可以提供非常多的选择路线，因此用户可以根据需要排除一些不希望的反应类型或者试剂。还可以根据收率、试剂价格等方面设置限制。根据不同的条件，系统将会花费几分钟到几十分钟，检索并给出可能多达成千上万种候选。

羟氯喹已知合成路线

上图汇总了羟氯喹已知的合成以及相关文献，科学文献用紫色标示，专利则用橙色标示。两个关键的中间体用彩色的盒子突出显示，就可获得程度和价格而言，中间体1(绿色)比4(红色)的问题要少得多。

从上图可以得知，羟氯喹两个关键片段，从经济方可考虑或者从合成角度观测，有着很大的不同。相对而言，喹啉环片段1不仅价格便宜，而且合成简便，产率高：羟基氯喹啉13通过POCl­₃处理，即可以94%收率制备得到，并且中间体13也可以通过简便的步骤以中等收率合成。相比之下，氨基酮醇4则不易采购，并且没有明确的价格，这可能成为羟氯喹生产瓶颈。

应急合成：羟氯喹

Grzybowskiling带领团队，使用三台64核计算机，在两天时间内执行各种条件检索，获得了大量的结果。

如上图所示，作者基于价格和普适度综合考虑，他们找到了最经济可行的，简洁的，多样化的17条合成路线：

随后，作者认为二氯喹啉原料的合成也是需要考虑的，虽然目前这种原料价格低廉，但如果供不应求，价格可能会提高。通过Chematica，发现了18-22这五条适宜的制备二氯喹啉的路线：

最后，作者综合考虑，确定了23、24两条合成羟氯喹的路线，相对而言，路线23更为便宜，生产成本较低。

应急合成：瑞德西韦

最后，作者将该软件平台用于瑞德西韦的路线研究。

结果，由于瑞德西韦骨架更为复杂，并且存在多个手性中心，Chematica开发得到的路线，和目前专利以及文献报道的路线非常接近，主要差别在于使用的保护试剂。

AI与有机合成

2018年，加州大学戴维斯分校的Dean J. Tantillo教授在Chem Soc Rev发表了一篇小综述，探讨在自然产物合成研究中可以(和不能)用计算化学来回答的问题。虽然，有机化学化合物千变万化，并且结构纷繁复杂，同时软件和硬件的限制，导致计算机无法解决一些化学问题，但是Tantillo教授还是抱着乐观的态度，相信今后通过多领域专家学者的协同努力，有可能使得计算机更好地帮助解决化学问题。

评述

阅读了这样的工作，小编还是很激动的，相信不久的将来，计算机与化学两个领域的相互交叉，定能给给人类带来更多的福祉。

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