小细胞肺癌：治疗现状与研究进展

肺癌分为小细胞 (SCLC) 和非小细胞肺癌 (NSCLC)，其中大约 85%为NSCLC，其他为SCLC。SCLC的分期为局限期（I-III期；LS-SCLC）和广泛期（IV；ES-SCLC）。分期检查包括病史和身体检查、胸部/腹部 CT 扫描和脑 MRI。LS-SCLC 发生的时间约为三分之一，其余时间发生 ES-SCLC。

SCLC 的特点是快速的倍增时间和侵袭性，导致早期转移。然而，尽管该疾病具有侵袭性，但它对化学疗法和放射疗法都高度敏感。不幸的是，尽管有这种敏感性，但复发率很高，总生存率 (OS) 仍然很低。一般来说，除非疾病是 I 期或可能是 II 期，手术可能会起作用，否则治疗是非手术的，LS-SCLC 的治疗目标是治愈，而 ES-SCLC 的目标是疾病控制。

所有 SCLC 患者都需要全身化疗，加或减免疫治疗，以降低复发风险。即使肿瘤已通过手术切除，使用辅助化疗也有助于降低复发风险。在那些由于医疗原因、患者拒绝或局部晚期疾病而不能进行手术切除的患者中，同步放疗的化疗已被证明可以提高生存率；每日两次放疗的同步化疗优于化疗与每日一次的放射治疗。对于那些患有转移性疾病 (ES-SCLC) 的患者，与标准化疗相比，使用化疗加免疫疗法可显著改善 OS。

SCLC研究进展

在一线广泛期疾病中，Ponce Aix S 等人讨论了 CC-90011 加依托泊苷和顺铂或卡铂 (EP) 的 1b 期研究。CC-90011是LSD1的表观遗传擦除器，导致肿瘤促进基因的表达降低和肿瘤抑制基因的表达增加。在 24 名接受治疗的患者中，19 名是可评估的；所有患者都得到了部分反应。CC-90011 加 EP 的推荐 2 期剂量确定为 40 mg，该研究仍在进行中。

在 SCLC 中，循环肿瘤细胞 (CTC) 被认为具有预后意义。Hou 等发现治疗一个周期后 CTC 数量与治疗前基线相比的变化是 SCLC 的独立预后因素。在50 个 CTC 的截止点上，与无进展生存期 (PFS) 和 OS 相关的结果存在显著差异。血液中少于 50 个 CTC/7.5 mL 的个体的中位 PFS 为 8.8 个月，中位 OS 为 11.5 个月；超过 50 个 CTC 的 PFS 为 4.6 个月，OS 为 5.4 个月。近期，对 CONVERT 研究的额外分析发现，CTC 具有预测价值，CTC 少于15个的患者的中位 PFS 为 19 个月，中位 OS 为 26.7 个月；具有超过 15 个 CTC 的患者的中位 PFS 为 5.5 个月，中位 OS 为 5.9 个月。

在功能基因组学领域，在进一步将 SCLC 定义为亚型方面取得了进展。继续发展定义 SCLC 亚型，进一步将 SCLC 表征为几种不同的亚型：SCLC-A/N/Y/P，A/N/Y/P 亚型的表达率分别为 36%、18%、21% 和 6%，其中 19% 是混合的。与转移部位相比，Y 亚型在原发性肿瘤中的表达显著更多，并且与 T 细胞炎症、NK 细胞和 STING 通路特征的高表达相关。N 是中枢神经系统肿瘤中常见的亚型。在 4 个亚型中，只有 SCLC-Y 亚组显示出添加免疫疗法的益处。

再者，讨论一下全身治疗的进展。多年来，唯一的治疗选择是 EP方案。然而，随着 2018 年卡铂/依托泊苷/atezolizumab（Tecentriq）三联疗法的批准，这种情况发生了变化。从那时起，顺铂/依托泊苷/durvalumab (Imfinzi) 获得了额外的批准。这些获得批准的研究表明，在化疗中加入免疫疗法可提高生存率，从而为治疗范式转变奠定了基础。

此外，免疫治疗领域也在不断取得进展。在检查点抑制剂领域，TIGIT是一种在淋巴细胞上表达的抑制性受体。它与 CD155 相互作用，CD155 在抗原呈递细胞或肿瘤细胞上表达，从而下调 T 细胞和 NK 细胞的功能。Tiragolumab 是一种抗 TIGIT IgG1/kappa 抗体，在一项 NSCLC 研究中显示有效。在 CITYSCAPE中，发现该抗体与 atezolizumab 联合使用可提高意向治疗人群的客观缓解率和 PFS，优于 atezolizumab 和安慰剂。该药物目前正在 SKYSCRAPER 02 试验中进行研究，这是一项卡铂、依托泊苷和atezolizumab联合或不联合Tiragolumab的 3 期试验。

过继细胞疗法也在 SCLC 领域取得了成功。双特异性 T 细胞接合器 (BiTE) 细胞正在进入试验阶段。Tarlatamab (AMG 557) 是一种半衰期延长的 BiTE 疗法，靶向 DLL3，一种抑制性 Notch 配体。初步结果在 2021 年 ASCO 发表，83% 的患者经历了治疗相关的不良事件，其中 33% 为 3 至 5 级。虽然反应率低至 13%，但在最终剂量水平和持续时间下，未确认率为 63%反应显著，中位反应持续时间为 8.7 个月。

总而言之，在与 SCLC 的抗衡中，治疗取得了多方面的进展。过继免疫疗法、肿瘤亚型分型、组合免疫疗法、新出现的风险分层线索和新的检查点抑制剂药物正在积极研究中。与往常一样，临床试验将引领更成功的 SCLC 治疗方法。目前，美国有 112 项积极招募试验。

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