肠道菌群与宿主代谢的相互作用

肠道菌群与宿主之间的共生关系赋予健康个体代谢、免疫和肠道保护功能。这种相互作用在很大程度上取决于营养状况和生活习惯等因素。饮食是塑造肠道微生态系统的主要驱动力，它们为特定种类的细菌提供选择性生长优势。长期的饮食干预可以调节人体肠道菌群的组成和功能。肠道微生物代谢产生不同的代谢产物，包括对宿主有益的维生素和短链脂肪酸，也可能产生一些对宿主有害的毒素。因此，肠道微生物的代谢活性会对宿主健康产生重要影响，可能是有益的，也可能是有害的。

膳食纤维的代谢

肠道微生物产生的酶能够将膳食纤维分解成简单的小分子，使其易于被宿主和微生物利用。膳食纤维可以逃过宿主消化酶的消化，到达结肠，在那里被一些特定的细菌所降解。复杂多糖，包括抗性淀粉和不可消化的植物细胞壁多糖，首先被细菌分泌的酶水解成较简单的单糖。硬壁菌门的布氏瘤胃球菌是结肠中降解抗性淀粉的主要细菌，偏爱α-(1,4)连接的低聚糖。植物细胞壁多糖、纤维素和半纤维素也被特定的分解纤维素的细菌代谢，其中大多数属于瘤胃球菌属、梭菌属、真杆菌属和拟杆菌属。膳食纤维代谢的最终产物是短链脂肪酸（主要是乙酸、丙酸和丁酸）以及气体（比如二氧化碳、氢气和甲烷）。肠道微生物代谢是在厌氧的微环境中进行的，而且与其它微生物交互作用，一种菌的代谢产物可能成为另一种菌的发酵底物。例如，青春双歧杆菌可以利用淀粉产生乙酸、乳酸和甲酸，它们又可以被霍氏真杆菌（E. Hallii）再利用，这是一种利用乳酸的细菌，但是它不能直接利用淀粉。

短链脂肪酸代谢

膳食纤维在肠道内经过细菌厌氧发酵，产生丁酸、丙酸和乙酸等短链脂肪酸。可以发酵产生短链脂肪酸的膳食纤维包括低聚果糖、菊粉、发芽大麦食品、水解瓜尔胶、燕麦麸、玉米淀粉等。丁酸是肠道微生物发酵产生的最重要的短链脂肪酸，健康人结肠中两大产丁酸的细菌是隶属于硬壁菌门的普氏栖粪杆菌和直肠真杆菌。与拥有正常菌群的小鼠相比，无菌小鼠的结肠上皮细胞严重能量不足，而拥有正常菌群的小鼠未出现这种能量不足，可能是由于短链脂肪酸的产生增加。

除了作为能量来源外，短链脂肪酸还在各种信号通路的激活中发挥作用，涉及食欲控制、炎症、肠道运动以及通过增加脂肪酸氧化和适应性产热作用来消耗能量。短链脂肪酸，尤其是丁酸，通过脂肪酸受体GPR41和GPR43传递其信号，参与调节食欲激素，包括肽YY和胰高血糖素样肽-1，这表明肠道微生物产生的短链脂肪酸在控制饱腹感和食物摄入方面的作用。丁酸还通过调节多种转录因子的活性而显示出抗肿瘤和抗炎症的作用。短链脂肪酸对氧化应激也具有保护作用，因为丁酸可以增强谷胱甘肽-S-转移酶和过氧化氢酶的活性。

乙酸和丙酸是肠道微生物代谢产生的另外两种主要的短链脂肪酸。产生的乙酸要么转化为乙酰辅酶A，然后进入三羧酸循环产生ATP，要么作为胆固醇合成的底物。丙酸的产生主要与拟杆菌门和韦荣球菌科（硬壁菌门）的细菌有关，这些细菌利用己糖通过琥珀酸途径或丙烯酸途径生产丙酸和丙醇。在结肠中产生的乙酸和丙酸都被运输到肝脏，在那里它们被用作脂肪生成和糖异生的底物。拥有正常菌群的小鼠肝脏中存储的甘油三酯水平更高，极低密度脂蛋白胆固醇也增加，它将甘油三酯从肝脏运输到其它组织。

宿主来源的底物的代谢

人类肠道中的大多数细菌物种都是从膳食成分的新陈代谢中获取能量，但也有少数特殊的细菌物种能够利用内源性底物，比如宿主酶、脱落的肠细胞和黏蛋白来获取能量。黏蛋白是肠上皮的保护屏障，由富含丝氨酸和苏氨酸残基的多肽核心组成，通过O-或N-糖苷键与低聚糖相连。其中，低聚糖由四种初级糖组成，包括N-乙酰葡萄糖胺、N-乙酰半乳糖胺、半乳糖和岩藻糖，末端是唾液酸或硫酸基。黏蛋白层是肠道细菌潜在的生长和能量底物。人类肠道中降解黏蛋白的特定细菌是嗜黏蛋白阿克曼氏菌，隶属于疣微菌门。多形拟杆菌在碳水化合物充足的时候会利用食物中的碳水化合物，在碳水化合物缺乏的情况下也能消化宿主的黏液层。此外，拟杆菌属细菌物种也参与利用多种宿主来源的多糖。肠道微生物和黏蛋白层之间的相互作用也可以通过在肠道内较长时间的保留食物成分，来改变肠道运动和食物通过整个肠道所需要的时间。硬壁菌门的细菌物种，包括肠道罗斯氏菌（Roseburia intestinalis）、溶纤维丁酸弧菌（B. Fibrisolvens）、R. champanellensis、生黄瘤胃球菌（R. flavefaciens）和白色瘤胃球菌（R. albus），可以编码多种酶，比如糖苷水解酶、转移酶、裂解酶和碳水化合物酯酶，这些酶可以降解多种宿主来源的复杂多糖。细菌细胞利用内源性底物作为能量来源的能力使它们在饮食摄入减少期间具有竞争优势，而微生物代谢为宿主提供各种有用的代谢物。

氢的代谢

氢是大多数纤维分解菌的主要代谢终产物之一，氢的积累会抑制细菌细胞内氧化还原过程中辅酶的再氧化，最终抑制纤维降解，因此必须进行氢的清除。氢可以被肠道中的一些耗氢微生物所利用，人类肠道中三种主要的耗氢微生物是产甲烷菌、产乙酸菌和硫酸盐还原菌。产甲烷细菌利用氢和二氧化碳或甲酸来产生甲烷。据报道，甲烷的作用类似于神经肌肉递质，可以减少肠道蠕动和转运时间。产乙酸细菌利用氢气和二氧化碳以及碳水化合物产生乙酸。硫酸盐还原菌会产生硫化氢。一项对来自25名健康个体的结肠活检样本的分析表明，所有人都携带了所有三种耗氢微生物，其中产甲烷菌约占50%。耗氢微生物在肠道内的分布并不均匀，硫酸盐还原菌主要分布在右半结肠，而产乙酸菌主要分布在左半结肠和直肠。

维生素的合成

肠道微生物能够合成许多人体必需的代谢物，包括维生素，比如叶酸、核黄素和维生素K，这些都是人体最佳功能所必需的。双歧杆菌属细菌物种，比如短双歧杆菌、长双歧杆菌和青春双歧杆菌以及一些乳酸杆菌，比如植物杆菌，是人体肠道中叶酸的主要产生菌。叶酸是一种B族维生素，由6-羟甲基-7,8-二氢喋呤焦磷酸（DHPPP）和对氨基苯甲酸（pABA）从头合成的。双歧杆菌基因组的研究表明，它们能够产生分支酸，这是合成叶酸的前体。这些细菌也表达合成DHPPP和pABA所需要的基因。枯草芽孢杆菌和大肠杆菌的细菌细胞可以利用鸟苷三磷酸（GTP）和D-核酮糖-5-磷酸为前体合成核黄素（维生素B2）。除了B族维生素以外，肠道微生物在合成维生素K方面也起着非常重要的作用。据估计，每日所需维生素K的一半是由肠道细菌产生的。脆弱拟杆菌、迟缓真杆菌（E. Lentum）、丙酸杆菌属、韦荣球菌属和肠球菌属细菌是参与合成维生素K的主要肠道细菌。

氨基酸代谢

肠道细菌在维持宿主氨基酸稳态方面也起着重要作用。在胃肠道中，宿主和细菌蛋白酶将内源性蛋白质和饮食中的蛋白质水解成多肽和氨基酸。释放的多肽和氨基酸又被肠道细菌和宿主进一步利用。肠道中氨基酸代谢最重要的作用是产生短链脂肪酸。乙酸由甘氨酸、苏氨酸、谷氨酸、赖氨酸、鸟氨酸和天冬氨酸产生；丁酸由苏氨酸、谷氨酸和赖氨酸产生，而丙酸主要由苏氨酸产生。支链氨基酸（比如亮氨酸、缬氨酸和异亮氨酸）会产生支链脂肪酸，比如戊酸、异丁酸和异戊酸。细菌代谢也会产生生物胺，比如尸胺和胍丁胺，它们分别是赖氨酸和精氨酸的脱羧产物。胍丁胺可导致组织cAMP水平升高，可以复制热量限制对体重减轻的影响。肠道细菌也参与氨基酸的从头合成。牛链球菌（Streptococcus bovis）、反刍月形单胞菌（Selenomonas ruminantium）和布氏普雷沃氏菌（Prevotella bryantii）等细菌可以在人类肠道内合成氨基酸。因此，调节宿主的饮食蛋白模式可能会改变肠道微生物的组成及其代谢途径，从而可能影响宿主的代谢。

脂肪酸代谢的调节

肠道细菌代谢在调节宿主体内脂肪酸代谢方面起着非常重要的作用。肠道细菌发酵产生的短链脂肪酸可以调节脂肪酸合成、脂肪酸氧化和脂肪分解之间的平衡。结肠细菌产生的乙酸被运送到肝脏，在那里它被用作能量来源，也被用作合成胆固醇和长链脂肪酸的底物。短链脂肪酸与游离脂肪酸受体FFAR2和FFAR3结合，控制参与脂肪酸代谢的各种生理过程。短链脂肪酸与FFAR2受体结合导致G(i/o)蛋白活化，通过抑制腺苷酸环化酶降低蛋白激酶A的活性，进而导致激素敏感性脂肪酶的去磷酸化和失活，这会抑制脂肪组织中甘油三酯的分解。短链脂肪酸还在调节白色脂肪组织中脂肪的存储方面发挥作用。丁酸和丙酸对FFAR2的激活通过抑制Akt的磷酸化来抑制胰岛素信号通路，进而抑制脂肪组织中的脂肪存储。短链脂肪酸，尤其是乙酸和丙酸，也会增加褐色脂肪组织中UCP-1的水平，导致脂肪酸氧化和产热作用进一步增加。肝脏甘油三酯的减少以及脂肪酸氧化相关基因水平的增加，导致总能量消耗的增加。除了FFAR2和FFAR3受体外，AMP活化蛋白激酶（AMPK）也在脂肪酸代谢调控中发挥重要作用。乙酸介导的AMPK激活可以触发过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）的表达，从而控制一些参与调节脂肪酸代谢的转录因子的转录激活，比如过氧化物酶体增殖物激活受体PPAR-α、PPAR-β、PPAR-γ、肝X受体和法尼酯X受体。因此，肠道细菌代谢产生的短链脂肪酸不仅会增加脂肪酸氧化，还会抑制脂肪酸合成和脂肪分解。

胆汁酸代谢对胆固醇稳态的调节

肠道菌群通过胆汁酸的从头合成和肠肝循环改变胆汁酸的代谢，在胆固醇稳态中发挥重要作用。肝细胞以胆固醇为原料直接合成胆汁酸，包括胆酸和鹅脱氧胆酸，它们与甘氨酸或牛磺酸结合形成结合型胆汁酸，这些是初级胆汁酸。胆汁酸可以分泌到小肠中，以帮助消化和吸收脂肪。大部分胆汁酸（90-95%）在回肠末端被重新吸收，通过门静脉重新返回肝脏完成肝肠循环。未参与肠肝循环的胆汁酸可以被肠道细菌转化为次级胆汁酸，包括脱氧胆酸和石胆酸，它们可以逃过肠道的重新吸收，并排出体外。胆汁酸的合成增加可以降低血清胆固醇的水平。此外，肠道细菌产生的次级胆汁酸从肠道被吸收进入血液循环。它们结合到细胞受体，比如法尼酯X受体、G蛋白偶联受体，参与维持葡萄糖稳态。次级胆汁酸激活褐色脂肪组织和肌肉中的Takeda G蛋白偶联受体5可以增加能量消耗，防止饮食诱导的肥胖。肠道中双歧杆菌科的细菌也可以通过维持高密度脂蛋白胆固醇水平来调节胆固醇稳态。一些研究证实了双歧杆菌和乳酸杆菌的降胆固醇作用。饮食干预可以调节肠道细菌与宿主代谢的相互作用，进而可能改善胆固醇的稳态。

异源物质的代谢

肠道微生物参与释放和转化一系列药物和饮食来源的异源物质。异源物质代谢主要发生在肝脏，肝脏酶通过氧化、还原和/或水解来改变异源物质。然后，另一种叫做UDP-葡萄糖醛酸转移酶的酶将它们与葡萄糖醛酸等带电荷的物质结合，产生一种很容易随胆汁或尿液排出的极性分子。肠道细菌，比如双歧杆菌、乳酸杆菌和大肠杆菌，也能够代谢结肠内的异源物质。肠道细菌可以将一些无活性的治疗药物（也就是药物前体）和食物来源的化合物转化为它们的活性形式。例如，柳氮磺吡啶是水杨酸和磺胺吡啶的偶氮化合物，具有抗菌、抗风湿和免疫抑制作用，这一药物被肠道细菌分解释放出活性的5-氨基水杨酸。蔬菜、谷物、咖啡和许多其它植物都含有抗氧化剂和抗炎化合物等生物活性物质，它们需要通过肠道微生物的生物转化而激活。阿魏酸是一种有效的抗氧化剂，存在于谷物麸皮中，可以在肠道细菌的作用下转化为活性的4-羟基苯基丙酸。肠道微生物的代谢也可以将体内的异源物质解毒。地高辛是一种强心苷类药物，具有毒性，肠道中的缓慢爱格士菌（Eggerthella lenta）编码的强心苷还原酶可以使地高辛失活，产生一种药理上无活性的代谢物二氢地高辛，它不能与目标心脏受体结合。然而，肠道细菌对异源物质的代谢也可能对宿主产生有害的影响。肝脏产生的葡糖苷酸在结肠细菌β-葡糖苷酸酶的作用下会释放出毒性部分，从而导致疾病病理发生。大肠癌药物伊立替康在体内转化为活性的代谢产物SN-38发挥作用，SN-38可在肝脏中转化为SN-38-G而解毒，然而肠道细菌产生的β-葡糖苷酸酶又将其转化回SN-38而诱导细胞毒性，导致胃肠道副作用。肠道微生物的另一种潜在的重要作用方式是直接与异源物质结合。在帕金森病患者中的研究发现，幽门螺旋杆菌可直接与药物左旋多巴结合，这不仅降低了药物的生物利用率和吸收，而且导致药物失活。

人类宿主与其共生微生物共同组成一个“超级生物体”。人体的新陈代谢是由宿主自身基因组以及微生物基因组调节的代谢过程共同完成的。肠道菌群是人体内最复杂和种群数量最高的共生微生物生态系统，无论是在健康状态下还是在疾病状态下，人体生理代谢过程都不可避免地受到肠道菌群结构变化的影响。“彼之砒霜、吾之蜜糖”，我们摄入同样的食物，可能因为肠道菌群的差异而发生不同的代谢过程，产生不同的代谢产物，或有益健康，或导致疾病。因此，深入了解肠道菌群与宿主代谢之间的相互作用，对于预防和治疗一些代谢相关疾病以及提高宿主健康水平具有重要意义。