【全合成】Zell《OPRD》Belvarafenib二代生产路线
第一作者和通讯作者是Daniel Zell
作者来自基因泰克公司小分子过程化学部门
DIO：10.1021/acs.oprd.1c00277
引言
今天分享一个全合成研究成果，该研究以Artical形式发表在《Org. Process Res. Dev.》上
作者开发了一种更高效、经济的合成pan-RAF抑制剂Belvarafenib的二代生产路线
其中，Belvarafenib（GDC-5573）是一种有效的pan-RAF抑制剂，对晚期实体瘤具有选择性活性，目前正在对几种治疗适应症进行临床研究。为了适应临床研究需求，作者开发了有效的公斤级制备工艺。
逆合成解析
作者首先对目标化合物进行逆合成解析：
目标化合物最后通过羧酸化合物2和芳胺3经过酰胺缩合得到，而胺3则由氯代异喹啉4与苯胺5经过亲核加成转化得到
噻吩嘧啶氨基羧酸2的合成：
噻吩氨基羧酸甲酯为底物，首先在2-甲氧基乙醇溶剂中，与甲脒乙酸盐进行缩合环化，制备得到噻吩嘧啶酮2c
随后，在醋酸钠存在的醋酸溶液中，经溴处理，2位溴化，得到溴代物2d；接着，使用三氯氧磷处理，将酮转化位相应的氯代物2e
异丙醇中，使用叔丁胺在高温下对氯代物进行亲核取代，高效地转化为胺2f
溴代芳烃2f在醋酸钯和BINAP催化下，在三乙胺、甲醇中与一氧化碳反应，经过插羰酯化，生成羧酸甲酯2g
依次通过硫酸处理脱去胺上叔丁基，氢氧化钾处理水解生成羧酸
最终，关键片段噻吩嘧啶氨基羧酸总收率达到47%，完成了32 kg的合成
作者在探索钯催化羰基化时，采用了高通量实验方法：
研究后发现，(R)-BINAP为最佳的配体，并且三乙胺和TMEDA为最优的碱，最终选择了Pd(OAc)2和(R)-BINAP组成的催化体系，三乙胺为碱进行该反应
作者以硝基异喹啉为起始原料，进行化合物4的制备：
5-硝基异喹啉4a和2-氯乙酸乙酯4d进行亲核取代，经过三步反应，一锅法转化为甲基化产物4b。接着，通过Oxone处理为N-氧化物4c。然后，再用三氯氧磷进行氯化、重结晶，可以实现29 kg的高纯度4的制备
二氯硝基苯5a为起始物：
首先，18-冠-6和氟化钾对底物进行氟化，生成中间体5b，经过Raney镍还原硝基为胺，再用氯化氢处理生成相应的盐酸盐。三步反应总收率35%，可以完成100 kg制备
一代合成路线：
二代合成路线：
经过对比可知，两代合成路线，合成策略并无大的差异。最为显著的差别在于形成酰胺键前体的不同，导致后续反应步骤的差别甚大
两代路线制备关键中间体3均经过两步反应，不过所用试剂略有差别，一代使用苯胺，二代使用苯胺盐酸盐。后续，硝基氢化时候，一代路线使用锌和甲酸胺、盐酸体系，二代路线则更换为铂催化氢化
催化硝基还原，经过高通量实验，选定了合适的铂催化体系
此外，第二代合成路线，使用氨基羧酸直接与另一芳胺进行酰化，减少了多步转化，直接就可以生成粗产品，最后经过精制，完成目标产品的合成
结论