▲佰傲谷2021年TG-Bio第二届免疫技术大会▲PD-1/PD-L1免疫检查点阻断是一种很有前途的抗癌治疗方法。然而，PD-1/PD-L1治疗的应答率并不高。主要瓶颈在于缺乏足够的T细胞浸润、肿瘤免疫抑制微环境以及PD-1/PD-L1抗体的肿瘤蓄积和穿透不足。肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)是众多肿瘤中含量最丰富的浸润白细胞之一，在肿瘤有两种类型M1型TAMs和M2型TAMs。M1型TAMs通过释放一氧化氮(NO)和刺激T细胞产生Th1/细胞毒反应而显示出抗癌活性。M2型TAMs通过表达T细胞免疫检查点配体(如PD-L1)，分泌抑制性细胞因子(如IL-10和TGF-β)，直接或间接抑制T细胞功能。因此，将M2型TAMs极化为M1表型是提高T细胞介导的抗肿瘤免疫，改善免疫抑制的肿瘤微环境的一种有前途的策略。二甲双胍(Met)是一种治疗糖尿病的药物。最近，Met被发现可以通过AMPK-NF-κB信号通路有效地将M2型TAMs重新极化为M1表型，从而抑制肿瘤的生长和转移。然而，如何实现Met靶向M2型TAMs，以进一步提高治疗效果仍是一个很大的挑战。细胞微粒(MPS)是细胞外直径为100-1000 nm的囊泡，由于在细胞之间传递信使分子、酶和遗传物质(DNA、RNA)的独特性质，以及良好的循环稳定性、高生物相容性、低免疫原性和毒性，因而具有潜在的药物传递的应用前景。基于该思路，最近发表在Nature Communication上题为“Boosting anti-PD-1 therapy with metformin-loaded macrophage-derived microparticles”的研究论文提供了一种新颖治疗策略。由于M2型TAMs高表达甘露糖（Man）受体CD206/MRC1，研究人员提出将Man修饰的MPS用作递送Met(称为Met@Man-MPS)到M2型TAMs上以达到抑制肿瘤并增强PD-1/PD-L1治疗的目的（图1）。
图1. Met@Man-MPS机理示意图
研究表明，Met@Man-MPS可以有效地将M2型TAMs向为M1型极化，以抑制肿瘤生长（图2）。
图2. Met@Man-MPS对M2样巨噬细胞向M1表型的极化
Met@Man-MPS对H22荷瘤小鼠显示出有效的的抗肿瘤活性并显著改善肿瘤免疫抑制微环境（图3）。
图3. Met@Man-MPS对H22荷瘤小鼠的抗肿瘤作用
进一步的研究表明，Met@Man-MPS通过募集CD8 T细胞和降解肿瘤细胞外基质诱导CD8 T细胞的肿瘤浸润（图4）。
图4. Met@Man-MPS诱导CD8 T细胞向肿瘤浸润
同时，Met@Man-MPS可有效促进PD-1抗体向肿瘤的渗透。联合给药后产生了更强大的抗肿瘤效果和长期免疫记忆力（图5）。图5. PD-1抗体与Met@Man-MPS联合抗肿瘤活性总之，本研究证明了Met@Man-MPS能有效靶向M2型TAMs，使其极化为M1型，以及使CD8 T细胞重新聚集到肿瘤组织中改善了肿瘤免疫抑制微环境，并增强了PD-1抗体在肿瘤中的积聚和渗透。凭借这些独特的功能，Met@Man-MP有效地提高了PD1抗体的抗肿瘤活性。这项研究对当前PD-1/PDL1治疗的耐药性提供的一种新的治疗策略。
