首个国产宫颈癌疫苗获得WHO预认证：来聊一聊疫苗和癌症疫苗

近年来，我国疫苗监管体系不断健全和完善，分别于2011年和2014年两次通过了世界卫生组织（WHO）疫苗国家监管体系（NRA）评估，为中国疫苗走向世界提供了监管保障。2021年WHO新一轮评估启动，最新全球基准评估工具的使用提出了更高的要求，以此为契机全面推进的疫苗NRA建设将进一步推动中国疫苗产品的全球化进程。

金秋十月，厦门万泰沧海生物技术有限公司收到WHO出具的公函，确认其双价人乳头瘤病毒疫苗(大肠杆菌)（商品名：馨可宁）通过了WHO预认证。这项WHO为联合国疫苗采购机构提供的资格预审，是为了确保用于计划免疫的疫苗是安全并且有效的。通过WHO预认证的产品可供联合国系统采购，让更多的人可以接种安全、有效和高质量的疫苗，免疫方案管理人员可以规划、选择和采购适当的产品。

此次馨可宁通过WHO预认证，标志着中国疫苗产品的监管、研制和生产体系及产品质量获得了国际的广泛认可。

馨可宁

作为第六个通过WHO预认证的中国国产疫苗也是其中的首个癌症疫苗（此前五个疫苗均针对乙脑、流感、脊灰、甲肝等传染性疾病），馨可宁是我国首个国产宫颈癌疫苗， 2019年12月30日获得NMPA批准，2020年5月正式上市销售。

馨可宁由万泰携手厦门大学联合开发，以大肠杆菌技术平台为依托，技术路线明显别于英美国家采用真核细胞表达的方法，而且绕过了制药巨头的专利壁垒，具有质优但价廉的特点。

疫  苗

一种实行最严格监管的复杂性生物制品

2016年山东非法疫苗案、2017-2018年长春长疫苗事件，近年来接连发生的疫苗事件曾在公众中引发广泛恐慌。2019年6月29日，第十三届全国人民代表大会常务委员会第十一次会议通过《中华人民共和国疫苗管理法》。这部由中国首创的全球首部疫苗管理法案，最高立法机关的三次审议仅花费了半年时间，目的正是为了迅速解决“疫苗之殇”，消解疫苗“信任危机”。

药品是一种特殊的商品，疫苗更是一种特殊的药品。作为一种复杂性生物制品，疫苗是以预防为主的卫生工作方针中的重要一环，具有极端重要性。而作为国家战略性和公益性产品，尤其是以儿童为主要使用对象的预防性疫苗，与普通药品有着重要区。因此，《疫苗管理法》明确提出疫苗应该实行最严格的监管。

两种主要类别：预防性疫苗&治疗性疫苗

《疫苗管理法》所称的疫苗，是指为预防、控制疾病的发生、流行，用于人体免疫接种的预防性生物制品，主要指的是预防性疫苗，以及一些主要用于治疗和紧急预防的人工被动免疫制剂，是用微生物或其毒素、酶，人或动物的血清、细胞等制备，通过其中的抗原刺激人体免疫系统产生一定的保护物质如免疫激素、活性物质、特殊抗体等，使人体获得抵抗病毒的能力。当人体再次接触到这种病原体时，免疫系统便会依循其原有的记忆，制造更多的保护物质来阻止病原体的伤害。

1995年前，医学界普遍认为疫苗只能用于预防疾病。然而随着免疫学研究的发展，研究人员逐渐发现，疫苗还可以用于治疗疾病，甚至包括一些难治性疾病，治疗性疫苗由此诞生。治疗性疫苗，是指在已感染病原微生物或已患有某些疾病的机体中，通过诱导特异性的免疫应答，达到治疗或防止疾病恶化的天然、人工合成或用基因重组技术表达的产品或制品，虽不能完全代替药物，但已经成为疾病治疗的辅助手段。

两类疫苗用途上的区别主要在于：预防性疫苗主要用于未感染的健康个体以阻止疾病的发生，其本质是通过其抗原（微生物或其毒素、酶）动员机体的免疫应答；而治疗性疫苗则是用于已患病的个体，诱导特异性免疫应答，消除病原体或异常细胞。此外，预防性疫苗主要还是用于传染病，而治疗性疫苗则已在多种疾病，尤其是目前尚无有效治疗药物的疾病如肿瘤、自身免疫疾病、慢性感染、移植排斥、超敏反应等，已经显示出了治疗潜力。

癌 症 疫 苗

有人称宫颈癌疫苗为抗癌疫苗，这样称呼是不确切的。因为宫颈癌疫苗是预防由高危型人乳头瘤病毒（HPV）病毒感染引起的宫颈癌，而不是针对已经患癌的患者。事实上，癌症疫苗也遵循疫苗的一般分类，根据用途分为预防性癌症疫苗和治疗性癌症疫苗两种主要类别，宫颈癌疫苗便属于预防性癌症疫苗而非治疗性癌症疫苗。

癌症疫苗是将肿瘤抗原以多种形式导入患者体内，通过肿瘤抗原刺激患者体内T细胞，激活患者自身特异性细胞免疫的治疗方法。其发展史，最早可以追溯到一百多年前。

• 早在1983年，癌症免疫治疗之父William Coley就发现，细菌所分泌的毒素能够引起晚期肉瘤患者的肿瘤消退。此外，牛痘病毒感染的灭活肿瘤细胞混合卡介苗也对结直肠癌患者显示出小部分临床获益。然而，由于当时缺乏对对肿瘤抗原的认识，接下来的将近一个世纪内，癌症疫苗的发展一直处于趁机状态。

• 1973年，科学家们发现并证实树突状细胞具备抗原呈递潜能，至此揭开对树突状细胞免疫机制及树突状细胞疫苗研究的序幕。此外，1970-1980的十年间，各种的致癌基因、抑癌基因、突变基因逐渐被研究者们发现。

• 90年代是是肿瘤相关抗原发现的黄金年代：1991年发现了第一个人类肿瘤抗原MAGE1，随后基于MUC1、MAGEA3及HER2等一系列肿瘤抗原的多肽疫苗开始投入临床。与此同时，研究人员还开始对打破肿瘤抗原的免疫耐受性并改善抗原呈递做出努力：伴随对树突状细胞疫苗的研究，经遗传修饰获得分泌粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子表达的DNA疫苗问世，它能够有效调动CD4/8+T细胞，促进其对肿瘤的杀伤。

• 2000年前后研究人员开始尝试利用肿瘤相关抗原激活免疫系统，以基因修饰肿瘤细胞为基础的癌症疫苗开始真正应用于临床，同时基于病毒、细菌与病毒样颗粒物质被用于肿瘤相关抗原的呈递，多肽疫苗、DNA与RNA疫苗进一步进入人们视线。对HPV引起的阴道上皮内瘤患者接种HPV-16毒蛋白合成的长肽，表现出可观的临床应答。

• 2010年，以自体树突状细胞为基础的前列腺癌疫苗Provenge成为首个获得美国FDA批准的治疗性癌症疫苗。此后，依然有多项针对肿瘤相关抗原的癌症疫苗的临床研究正在开展。

唯一获批的预防性癌症疫苗种类：HPV疫苗

虽然“宫颈癌疫苗”更被周知和使用，但疫苗的名称实际上是“人乳头瘤病毒疫苗”，即HPV疫苗。HPV是“人乳头瘤病毒”的英文缩写，家族中有100多号成员，其中部分和恶性肿瘤关系密切，被称为高危型HPV。

HPV疫苗是全球首个把癌症作为适应症列入说明书的疫苗，由HPV的主要衣壳蛋白组成的病毒样颗粒（VLP）经高度纯化、混合制成，可用于预防HPV引起的宫颈癌、外阴癌、阴道癌、肛门癌、生殖器疣、持续感染、癌前病变或不典型病变。

“价”代表了疫苗可预防的病毒种类，目前全球上市的HPV疫苗有二价、四价、九价三种。其中馨可宁所属的二价疫苗可预防HPV16和HPV18型病毒感染，代表了超过70%（国际研究数据）-84.5%（国内研究数据）的宫颈癌。

HPV疫苗是人类首次尝试通过疫苗消灭一种癌症，但遗憾的是，宫颈癌仍是目前唯一一种可通过接种疫苗预防的癌症。

广义而言，乙型肝炎疫苗也可以被认为是预防性癌症疫苗，因为乙型肝炎病毒（HBV）引起的“慢性肝炎-肝硬化-肝癌”三步曲已经获得广泛认可，而接种乙型肝炎疫苗是预防乙型肝炎肝癌的重要手段之一，但这种癌症预防作用还没有作为适应证列入说明书。

唯一获批的治疗性癌症疫苗产品：Provenge

Provenge属于自体细胞免疫治疗，美国公司Dendreon开发，2010年获得FDA批准用于治疗无或轻微症状的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。

• 一项512例患者参与并以2:1随机分配的双盲、安慰剂对照、多中心研究中，Provenge可延长4.1个月的患者生存期（25.8 VS 21.7，HR=0.775，p=0.032）。3年后，两组患者存活率分别为32%和23%。

• 另一项127例患者参与的相似设计研究中，Provenge延长4.5个月的患者生存期（25.9 VS 21.4，HR=0.586，p=0.010）。

作为首个也是迄今为止唯一一个获批的治疗性癌症疫苗，Provenge本应该风光无限。然而一路以来，Provenge的开发之路可谓一波三折。

• 早在2007年3月，Provenge就曾凭借乐观的生存改善数据得到FDA顾问委员会大比分差距赞成意见，然而由于反对少数对肿瘤大小改善的质疑，以及基于其强大影响力而发起的大型公关活动，FDA迫于压力最终宣布相关投票作废，并要求提供更多临床数据支持。

• 三年之后的2010年，Provenge才获得FDA批准，开创了免疫治疗新时代。当年9月，Dendreon还与制药巨头GSK签署合作协议，借助后者的强大网络和市场推广，Provenge一枝独秀、迅猛发展。

• 然而好景不长，2011年Dendreon就令人意外地解除了与GSK的合作协议，开始独自销售Provenge，并且毫不意外地力不从心，Provenge销售开始节节败退，并最终导致这家曾经的全美最风光生物医药公司在2014年宣布破产。

• 此后，Provenge的权利被加拿大公司威朗（Valeant）买断，这家公司更专注于传统抗癌药物的销售，Provenge基本被打入冷宫，不知道是否还有翻身的机会。

不恰当的公司战略决策，再加上自身价格高昂且治疗方案复杂，阿比特龙和恩扎卢胺等内分泌治疗药物的竞品优势大卖，进一步加速了Provenge被市场抛弃，癌症疫苗领域由此失去了一个加速发展的奇迹。

# 结语

从癌症的三级预防而言，接种预防性癌症疫苗属于一级预防（治未病），癌症早期发现、早期诊断与早期治疗属于二级预防（治初病），最佳治疗属于三级预防（治已病）。在后面的两级预防中，免疫治疗已经成为重中之重，以免疫检查点抑制剂和CAR-T的研究成果最为百花齐放，重磅产品也频频问世。

然而同属免疫治疗的癌症疫苗领域，却似乎成果平平，获批产品都极少。与之形成鲜明对比的是，普遍认为癌症疫苗具有疗效高、特异性强、不良反应较小等优点，因此开发具有重要临床价值。

癌症疫苗，尤其是治疗性癌症疫苗，开发中存在哪些尚未得到解决的主要问题，并最终造成了进度的相对落后？癌症疫苗的下一篇，我们将对这个问题进行探讨，敬请期待！

主要来源：万泰、NMPA、FDA、药物治疗网、Nature Reviews Immunology等