COVID-19疫苗开发前景与展望
目前，COVID-19疫苗研发领域正以前所未有的规模和速度发展。截至2020年9月3日，全球COVID-19疫苗研发领域包括321个候选疫苗，与之前的报告相比增加了2.5倍多。其中，33个候选疫苗正在进行临床试验，计划招收来自34个不同国家至少470个地点的28万多名参与者。最领先的疫苗正在进行三期临床试验，支持疫苗获批的数据预计将在今年晚些时候提供。对于领先的候选者，已经开始大规模生产疫苗，以便在获得批准后能够迅速分发。
目前的COVID-19疫苗研发管线涉及广泛的技术平台，包括传统方法和新方法（图1）。
图1：COVID-19候选疫苗的开发阶段和技术平台
最领先的临床候选者的早期数据正在出现，尽管基于几种不同平台的疫苗的抗体和T细胞反应令人鼓舞，但评估它们的相对潜力还为时过早。12个临床阶段的候选疫苗使用佐剂。目前临床试验中的大多数候选疫苗都以棘突蛋白及其变体为主要抗原。然而，靶向其他或多种抗原的候选者正在取得进展，包括靶向N蛋白、减毒疫苗、灭活疫苗和肽疫苗（图2）。
图2：按抗原靶点分类的COVID-19疫苗项目概况
自4月份以来，COVID-19疫苗研发人员的总体情况最大的变化是大型跨国公司的参与度不断提高（图3）。目前在临床的候选药物中，有11个由中国机构研发，7个得到美国“曲速行动计划”的支持，该计划的目标是在2021年1月前为COVID-19提供3亿剂疫苗，迄今已宣布拨款100多亿美元推进疫苗研发。其中8个临床候选方案已获得流行病防备创新联盟（CEPI）的资助，现在已被纳入COVAX的投资中，COVAX是由CEPI、Gavi和世卫组织领导的一个合作项目，目标是在2021年底前为全球分配20亿剂疫苗。
图3：按类型和地理位置划分的COVID-19疫苗研发者概况
随着COVID-19候选疫苗进入临床开发的进程，人们开始对未来COVID-19疫苗开发工作以及未来疫苗研发策略提供有用的见解。世卫组织还发布了COVID-19疫苗的目标产品简介，为临床试验设计、实施、评估和后续行动提供指导。下面简要总结了临床开发COVID-19候选疫苗的一些最重要的考虑因素。
试验设计
在传统的临床试验中，需要准确估计安慰剂组临床COVID-19终点的背景发病率，以进行稳健的样本量计算。然而，COVID-19大流行的流行病学变化迅速，这意味着预测发病率具有挑战性，而公共卫生干预措施（如社会距离和隔离）的效果使试验设计更加复杂。因此，一个自适应的案例驱动的试验设计是值得考虑的，在这种设计中，效力和精度不取决于试验的规模，而是取决于确定为主要终点的COVID-19病例总数。当达到最低必要事件数时，停止招募，从而使临床试验更加高效、有效和快速。
临床终点
关键是要选择一个可能反映预期的相关公共卫生效益的终点。在COVID-19的临床试验中，可能的临床终点应考虑严重程度和/或无症状感染。呼吸道病毒和其他粘膜病毒的疫苗历来对较严重的患者比较轻的患者有更大的疗效，而且不太可能影响无症状感染。此外，使用无症状的SARS-CoV-2感染作为终点可能在操作上具有挑战性，并导致大量假阳性试验结果，甚至可能无法证明疫苗的有效性。相比之下，使用需要肺炎症状或体征的临床终点可能会尽早证明疫苗的有效性，因为这限制了在主要疗效分析中疫苗诱导的疾病缓解的病例数（即，感染了SARS-CoV-2但仅为轻度感染的人，疫苗接种后的残留临床症状）。因此，在确定终点时，应考虑到终点在人群中的发生率、疫苗对终点影响的重要性以及测量终点的可靠性。
在涉及新病原体的大流行情况下，保持临床终点定义的灵活性是很重要的，因为对病原体特异性疾病的表现和潜在的病理生理学认识有限。这种灵活性使我们能够在早期临床试验中收集临床病例数据，在后期试验中使用基于新获得的对疾病的认识来确定疫苗效力。感染或疾病终点不应作为疗效试验的首要目标，但可以作为次要终点进行评估。
疫苗的保护性
对于那些接触SARS-CoV-2的人来说，什么是保护性免疫力仍然不清楚。然而，新的数据表明，中和抗体和细胞介导的免疫反应在对SARS-CoV-2的反应中都很重要，有潜力的疫苗应该同时诱导这两种反应。
目标人群
放宽资格标准以扩大试验人群对COVID-19晚期疫苗试验至关重要。所研究的人群应代表将使用疫苗的更广泛人群，并应尽一切努力从战略上招募人员，尽早证明疫苗的效力。因此，鼓励充分代表有可能感染SARS-CoV-2和/或严重后果的人群，如一线保健工作者、老年人和有潜在健康状况的人，因为他们可能从安全有效的疫苗中获益最多。应考虑疫苗结构的特殊性。
安全性的考量
开发一个完备的安全数据库对于任何新疫苗，特别是使用新技术平台的疫苗的监管批准和公众接受至关重要。统一候选疫苗之间的安全数据可以最大限度地提高其可比性和价值。为此，世卫组织推荐的以下工具已经或将很快提供：超过60个的免疫接种后不良事件的标准病例定义（AEFI）；COVID-19疫苗潜在的特别关注不良事件（AESI）清单包括其病例定义、实施工具和一些背景率；收集疫苗的关键利益-风险评估信息的标准化模板，包括核酸、蛋白质、病毒载体、灭活病毒和活病毒疫苗；以及疫苗介导强化疾病的共识会议的结果。
为了满足快速开发COVID-19疫苗的前所未有的需求，可能必须与监管机构密切合作，对提交许可前临床试验中样本量、随访时间和研究人群异质性的传统标准进行调整，以确保安全性和有效性。此外，还计划在全球同时引进多种疫苗，其中许多采用了新技术。对于接受COVID-19疫苗的疑虑也正在出现，因此迫切需要规划和实施一个强有力的全球社区参与和引进后药物警戒系统。
尽管领先的COVID-19候选疫苗已经以惊人的速度发展到临床开发的后期阶段，但由于迄今为止缺乏可靠的临床数据，许多不确定性仍然存在。此外，考虑到在新的全球大流行演变过程中开发疫苗这种极不寻常的情况，传统疫苗开发的成功率基准很可能低估了与为COVID-19疫苗提供许可相关的风险。最领先的候选者预计将在未来几个月开始报告研究的关键数据，如果阳性，将用于支持第一批COVID-19疫苗的加速许可。这些数据还将为这一领域提供宝贵的见解，并为正在进行的和今后的开发活动提供信息，这些活动的目的不仅是控制目前COVID-19的全球流行，而且也有助于制定有效的预防该疾病的长期免疫战略。
参考文献：
1.Evolution of the COVID-19 vaccine development landscape. Nat Rev Drug Discov. 2020 Oct;19(10):667-668.