盘点2020上市的抗体新药-（2）Teprotumumab

2020年1月21日，FDA批准了Teprotumumab-trbw（简称Teprotumumab，商品名TEPEZZA™）用于治疗甲状腺眼病（TED）。Tepezza是FDA批准的第一种也是唯一一种治疗TED的药物。之前，FDA已授予Teprotumumab治疗活动性TED的优先审查、突破性药物资格、孤儿药资格、快速通道资格。2019年12月，Teprotumumab获得了FDA皮肤科和眼科药物咨询委员会（DODAC）的全票（12-0）通过。TED是一种严重的、进行性的、威胁视力的罕见自身免疫性疾病，与突眼（眼球膨出）、复视、视力模糊、疼痛、炎症和面部缺陷相关。

Teprotumumab是一种靶向胰岛素样生长因子-1受体（IGF-1R）的全人单克隆抗体拮抗剂，每三周注射一次，首次10mg/kg，然后每次20mg/kg补充7次，共注射8次。这项批准是基于II期临床研究（NCT01868997）和确认性III期临床研究OPTIC（NCT03298867）的积极数据。

Teprotumumab最早由Genmab开发，随后从2001年开始与罗氏（Roche）合作开发。但是，在2009年12月， Roche选择终止teprotumumab的开发，该决定并不是因为安全问题，而是Roche同期有大量开发中的靶向同一途径的分子，Roche随后与River Vision Development Corp签订了许可协议，由后者开发Teprotumumab治疗眼科疾病。2017年5月，River Vision被Horizon Therapeutic支付1.45亿美元的前期现金付款，另加潜在的未来里程碑和收益支付收购。

药效学与药代动力学

Teprotumumab与IGF-I受体结合并阻断其激活下游信号通路；但是，该药在甲状腺眼病中确切的作用机制尚未完全明了。

Teprotumumab的药代动力学数据来自于临床实验的两房室群体药动学模型（n=40），Teprotumumab的Cmax和稳态AUC的平均值分别为632 µg/mL和为138 mg·h/mL，平均血浆最低浓度（Cmin）为176 µg/mL。Teprotumumab在人群中的中心分布量和外围分布量平均值分别为3.26和4.32L，房室间清除率平均值为0.74L/天。Teprotumumab在人群中的末端清除率和半衰期分别为0.27L/天和20天。

临床试验

OPTIC是一项随机，安慰剂对照的临床III期研究。纳入患者的标准包括：诊断为Graves病，活跃的中度至重度的甲状腺眼病，在基线评估前出现≤9个月的眼部症状，以及眼部临床活跃分数≥4的患者。患者在研究开始时要求甲状腺正常（筛查时允许轻度甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进）。OPTIC的主要终点是在第24周的眼突反应结果（定义为所研究眼球的≥2 mm的眼突反应降低，而另一只眼没有出现相应的≥2 mm增大）。

患者被随机分组静脉注射Teprotumumab（第一次10 mg/kg输注，之后每次20 mg/kg）（n = 41）或安慰剂（n = 42），每3周一次，持续21周，共给药8次，治疗期的最后一次输注发生在24周。第24周在Teprotumumab给药组中83％的患者观察到眼突反应，相对于安慰剂组的10％（组间差异73％; 95％CI 59–88％；p<0.001）。大多数Teprotumumab给药组患者的初次响应发生在第六周，（响应时间中位数为6.4周）。此外，还达到了所有次要终点，包括：1）第24周的总体响应率，定义为临床活动评分（CAS）≥2分的患者百分比和相比基线眼突反应减少≥2 mm的患者百分比，前提是另一个眼球没有相应CAS的恶化或眼突反应≥2 mm的增加；2）第24周研究眼CAS值为0或1的患者百分比；3）与基线相比复视至少有一个等级变化的病人百分比；4）第24周研究眼相对于基线眼突反应测量的平均变化；和5）第24周相对于基线Graves眼病生活质量的平均变化。

不良反应

根据II和III期临床实验的结果，相比于安慰剂组（n=86），在≥5％的Teprotumumab给药的患者中（n=84）发生的不良反应包括肌肉痉挛（25％ vs 7％），恶心（17% vs 9％），脱发（13 vs 8％），腹泻（12% vs 8％），疲劳（12％vs 7％），高血糖症（10％ vs 1％），听力受损（10 vs 0％），消化不良（8 vs 0％），头痛（8 vs 7％）和干性皮肤（8 vs 0％）。大约在4％的给药组患者中观察到了输液反应。