王若光教授专题之［专病专解］卵泡不破裂黄素化综合征（LUFS） 病因病机分析
卵泡不破裂黄素化综合征（LUFS）
病因病机分析
摘要
未破裂卵泡黄素化综合征（Luteinized Unruptured Follicle Syndrome, LUFS）是指卵泡成熟但由于中枢性或局部性异常致使卵泡不能排卵，而卵泡中的颗粒细胞受黄体生成激素（LH）的刺激发生黄素化而分泌孕激素（P），体效应器官发生一系列类似排卵周期的改变，如：月经周期正常，基础体温呈双相变化，经期子宫内膜呈分泌期改变等。其有类似排卵表现但以持续不孕为主要特征。是无排卵性月经的一种特殊类型，也是引起不孕的重要原因之一。
LUFS发生率在自然月经周期约为5%一10%，药物促排卵周期约为30%～40%。自1975年Jewelewicz报道后，日益引起重视，近年来许多学者对LUFS的发病机制进行了大量研究，发现其发生可能与多种因素有关，如子宫内膜异位症（EMS）、高泌乳素血症（HPRL）、多囊卵巢综合征（PCOS）、不恰当使用促排卵药、前列腺素合成酶抑制剂、基质金属蛋白酶2（MMP2）等有关，并推测其作用机制可能是这些因素多环节作用于下丘脑-垂体-卵巢轴，最终导致中枢类固醇激素分泌紊乱及卵巢内环境改变，抑制排卵引起的。有研究发现，LUFS发生还与机械性因素如盆腔手术史、辅助生殖技术的应用等有关。现对其发病机制综述如下。
一、子宫内膜异位症（EMs）
不少报道认为卵泡黄素化常与子宫内膜异位症并存。曾有学者观察126例不孕妇女发现，轻、中、重度EMs患者LUFS的发生率分别为13.3%、41.2%、72.7%，异位于卵巢者LUFS发生率为45.9%，异位于其他组织，而卵巢正常者的发病率为9.5%，无EMs者发生率为5.9%。国内有一报道46例经腹腔镜证实的I期子宫内膜异位症中，卵泡黄素化占48%。
EMs患者LUFS的发生率较高，原因可能为：
1）EMs患者排卵前卵泡内颗粒细胞对LH的敏感性降低；
2）EMs患者盆腔内被激活的大量巨噬细胞可引起多种非类固醇因子，如前列腺素（PG）、内皮素I等释放并产生相应受体，导致卵泡期异常及排卵前LH分泌不足。LH峰过早出现或正常排卵月经周期LH峰上升缓慢且减弱，卵泡中各种参与排卵的机制不能对这种异常的LH峰做出及时恰当的反应，结果引起内环境改变，卵泡黄素化，导致排卵功能异常，发生LUFS；
3）EMs患者MMP-1↑，TIMP↓，TIMP合成是黄体合成必需的，MMPs及TIMPs高度平衡保证了卵子从成熟卵泡中排放，此平衡失调可导致LUFS；
4）EMs患者血液β-内啡肽异常升高，导致LUFS；
5）EMs患者常伴盆腔炎、盆腔手术史，使局部组织发生形态学变化（卵巢与周围组织粘连），盆腔内的免疫环境改变，卵巢纤维化，表面增厚，故引起排卵障碍，从而发生LUFS。
二、高泌乳素血症（HPRL）
高PRL血症可对下丘脑-垂体-卵巢轴功能产生影响。
1）PRL↑→多巴胺↑→GnRH↓→FSH、LH↓→抑制卵泡发育、成熟及排出；
2）HPRL抑制卵巢合成E2和P，并降低卵巢对GnRH的反应，导致排卵障碍；
3）同时PRL↑使卵泡对LH反应迟钝而影响排卵，继而发展为LUFS。
三、多囊卵巢综合征（PCOS）
1）PCOS患者中枢性激素分泌紊乱，LH异常增高，刺激卵巢的卵泡内膜细胞及间质细胞合成大量雄激素，且雄激素合成酶P450 17α羟化酶功能亢进，导致高雄激素血症，刺激卵巢白膜胶原纤维增生，形成胶原纤维束宽带，使白膜异常增厚，导致LUFS；
2）PCOS患者促性腺激素释放激素（GnRH）失去正常的脉冲性释放频率和振幅，致LH峰无法形成，且常伴LH/FSH比值升高，FSH与E2的分泌受到抑制，影响正常排卵。
四、卵巢储备功能下降或卵巢功能减退（DOR＆DOS）
卵巢功能减退患者，发生LUFS原因可能为：
1）过早内源性LH峰出现，将影响卵子细胞恢复减数分裂，卵泡过早黄素化；
2）LH峰值偏低或下丘脑对雌激素高峰反应的不敏感导致LH分泌不足，导致LUFS发生；
3）早期卵泡发育异常→E2分泌异常→异常分泌的E2对下丘脑-垂体-卵巢轴反馈作用↓→排卵前FSH分泌↓→LH峰过早出现或LH分泌不足，同时LH峰较正常排卵周期上升缓慢且减弱。
4）LH↓→卵泡周围血流↓、E2↓、抑制素-1↓、血管内皮生长因子（VEGF）↓→血浆FSH↑→LUFS发生。
五、酶或激酶不足或缺陷
1）酶的产生也是LH与FSH作用的结果，LH不足CAMP增加，从而使卵巢内纤维蛋白和纤溶酶原激活剂活性低下，可使排卵前卵泡细胞上的纤溶酶原活性降低，影响纤维蛋白的溶解和滤泡壁的自身作用。蛋白溶解酶也对卵泡破裂起作用，当这些酶缺乏即抑制卵泡排卵，导致LUFS；
2）卵巢组织的某种缺陷，特别是LH受体缺乏也可能是LUFS的原因之一。
六、PG的影响
PG是排卵过程中的一个媒介，其可能通过影响月经中期Gn的释放，引起排卵障碍，导致LUFS发生。
七、药物性因素
1）不恰当使用黄体酮催经，患者若正处于优势卵泡期时使用了黄体酮，会导致LUFS的发生；
2）氯米芬（CC）的使用。由于CC有弱雌激素和抗雌激素的双重作用，因此可能在卵泡发育未成熟时分泌雌激素总量达到排卵前的阈值，使未成熟的卵泡在过高的LH作用下发生黄素化而致LUFS；也可能是其抗雌激素作用使LH峰过低或延迟导致排卵失败，发生LUFS。CC、HCG、HMG等促排药物不正确使用可导致卵巢基质、颗粒细胞过早黄素化，影响排卵，可发生LUFS；
3）使用非类固醇类消炎药（NSAIDs）。可能原因：①NSAIDs能轻度腐蚀卵巢周围血管，使卵巢局部缺血，引起卵巢周围慢性炎症，导致LUFS发生；②NSAIDs可使卵泡期延长，优势卵泡数目减少且生长缓慢及LH峰时卵巢动脉收缩期的血流速度降低，抑制排卵；③消炎痛能直接作用于卵巢，阻止卵泡中的PG在排卵前升高。
4）此外，避孕药及他莫昔芬等药物的使用亦可导致LUFS的发生。
八、盆腔炎性疾病
盆腔炎、卵巢炎甚至亚临床的卵巢炎也是造成卵巢白膜增厚而导致LUFS发生的局部因素。
九、白细胞减少
临床可观察到白细胞减少的病例易出现内膜增生过长和LUFS，考虑原因可能与卵泡白膜局部基质金属蛋白酶（MMPs）降解不够，易引起LUFS。
十、精神心理因素
不孕妇女常出现：紧张、恐惧、悲观、抑郁、焦虑不安等情绪，而这些心理应激会导致肾上腺素（AD）与去甲肾上腺素（NA）释放增加，体内儿茶酚胺浓度增加，下丘脑和垂体合成的内啡肽增加，泌乳素（PRL）的释放也增加，所有这些激素的变化都影响正常月经周期的调节，抑制促性腺激素释放激素（ GnRH）的分泌及垂体对促性腺激素释放激素（ GnRH）的反应，干扰卵巢甾体激素的合成，导致排卵障碍，导致LUFS。
十一、多细胞因子的作用
病理状态下，IL（白细胞介素）、表皮生长因子、抑制素A、游离胰岛素样生长因子（IGF）和转化因子等多种因素可联合或单独作用，导致下丘脑—垂体—卵巢轴功能紊乱，使卵巢合成雌激素能力下降或中枢系统对雌激素高峰反应不敏感，雌激素对下丘脑反馈作用受抑制，导致FSH、LH分泌不足，LH峰较正常排卵月经周期上升缓慢且减弱，使颗粒细胞和卵母细胞间正常联系发生改变，颗粒细胞过早黄素化，导致排卵障碍，引起LUFS。
LUFS是导致不孕的常见疾病，其相关的致病原因较复杂，各因素间相互作用形成网络，我们需要了解其发病机制，才能在临床工作中减少人为因素造成的LUFS，有效预防LUFS发生。
王若光，湖南省第二人民医院妇产科，医学博士，生物学博士后，教授，博士生导师。从事中西医结合妇产科学科研、教学、医疗工作30年，擅长妇科及生殖内分泌疾病中西医结合诊治。主要从事中西医结合妇科与生殖内分泌，不孕不育诊疗，出生缺陷产前诊断，中药药理学及新药研发，熟悉分子药理学、毒理学、药用植物与中药化学、药剂学、生物化学、分子生物学、生理学、分子病理生理学、妇产病理学、超声诊断学等。
王若光好大夫在线：dplnw.haodf.com
王若光医师交流群：湖南生殖内分泌与产前诊断群／“天天向上”妇产群（加入医师交流群，请加微信：944020405或w197010252014，并注明申请加入该群）
图文编辑：黎译励 广东省东莞市广济医院
图文校对：王桂芹 辽宁省大连市美琳达妇儿医院／李荔 中国中医科学院望（北京）／孙维娜 山东省济南市红十字会医院／王艳宏 辽宁省凌源市中心医院／徐希见 山东省日照市东港医院／吴云艳 河北省唐山市丰南区医院