Science综述：代谢重塑与癌症进展
代谢重塑是恶性肿瘤的特征。在过去的十年里，对肿瘤为何会发展出不同于邻近非恶性组织的代谢表型，以及这些表型可治疗靶点的认知取得了许多进展。不同肿瘤之间，由于肿瘤细胞的内在和外在因素，甚至在同一肿瘤的不同区域内，存在巨大的代谢异质性。随着肿瘤从癌前病变到局部浸润性肿瘤再到转移性肿瘤的发展，代谢表型和代谢负债的特性的演变越来越明显。微环境和遗传因素似乎诱导选择性压力，推动肿瘤克隆进化，这可以创造或消除代谢负债，同时促进癌症进展。癌症代谢具有灵活性和因地适宜的特点，很少有固定的、广泛适用的方式。
细胞代谢是一个灵活的网络，满足组织内环境平衡和生长的要求。在肿瘤中，恶性细胞通过应答各种细胞内外信号获得代谢适应性（图1）。其中一些适应启动了转化过程，一些促进了恶性细胞的生长使它们易受关键通路抑制剂的影响。Warburg效应是一种在有氧的情况下偏好糖酵解和乳酸分泌的效应，在许多增殖的癌细胞和肿瘤中它是一种由癌基因自主控制细胞代谢特性的例子。如果癌细胞对Warburg效应或其他保守途径产生固定的依赖性，同时非恶性细胞适应其抑制作用，就可能出现治疗机会。
代谢分析中的先进技术和对体内真实肿瘤代谢的更多关注，对代谢重塑有了更细致的认识。第一，肿瘤细胞与非恶性组织有着相同通路和适应性，这表明很少有代谢活动真正局限于肿瘤。第二，随着用于评估代谢表型的方法越来越丰富，人类肿瘤在代谢上的异质性已经开始明确。因此，代谢特征和负债在每种癌症中都是特异性的，而不是一致的。这与针对癌细胞普遍存在的代谢负债的各种疗法的疗效一致，包括抗叶酸制剂和其他药物。
第三，也是最重要的一点，本综述显示代谢表型和依赖性随着癌症从癌前病变发展到局部的恶性肿瘤再到转移性癌症而演变。本综述着重于肿瘤进展相关代谢基础的最新概念进展，特别关注不断变化的代谢依赖性与治疗机会的关系。
肿瘤发生的最初阶段是受原生组织的代谢限制。首先，虽然肿瘤很容易通过基因表达特征识别，但它们保留了亲本组织的转录组特征，因此在同一器官中产生的肿瘤比在不同器官中产生的肿瘤更相似。一项对数千种人类肿瘤进行分类的研究发现，起源组织是决定DNA甲基化和基因表达模式的主要因素。其次，虽然不同的癌基因以不同的方式重塑代谢，但癌基因表达的组织也会影响代谢重塑的执行。例如人类MYC癌基因在小鼠中的表达。转基因MYC在肝肿瘤和肺肿瘤中均可诱导代谢变化，在肺肿瘤中激活谷氨酰胺分解代谢，却在肝肿瘤中激活谷氨酰胺合成。
代谢重塑作为癌症标志，导致癌症发生的突变使肿瘤细胞获得支持细胞存活、逃避免疫监视和增生性生长的代谢特性。这一概念在具有以细胞自主方式调节代谢能力的经典致癌因子（如MYC、KRAS）中得到证实。但目前尚不清楚这种突变对于支持肿瘤发生的代谢特性是否必须。一些肿瘤缺乏典型肿瘤抑制因子和癌基因的反复突变，但仍然具有与非恶性组织区别开来的代谢特性。还有一种可能性是，潜在的代谢扰动现象复刻了经典突变的影响。
在癌前病变中描述代谢异常十分具有挑战性。首先，这些肿瘤通常不会引起临床注意，关于它们新陈代谢的文献是有限的；也可能存在对未能观察到差异的研究偏差。其次，全身代谢可能影响癌前病变的代谢（图1）。许多流行病学研究报告了肥胖与癌症之间的关系，一项纳入90多万美国人的大型前瞻性研究发现，体重指数最高的患者癌症死亡率增加了50%以上。癌症与肥胖、糖尿病和其他代谢紊乱的联系是多因素的。但由于这些疾病影响全身的新陈代谢，导致癌症的特殊途径可能在癌前病变中难以识别。
相对于亲本组织，癌前病变过程中的病变区会出现很多特定的代谢重编程。如小鼠模型中胰腺腺泡细胞中因致癌性KRAS基因引起的代谢重编程促进了腺泡导管化生（ADM），这是胰腺导管腺癌（PDAC）的前体；在早期恶性肝癌，MYC促进丙酮酸向丙氨酸的转化增强。这些癌前病变过程中特定代谢重编程对开发针对筛选早期病变的生物标志物提供了非常大的可能性。
早期的代谢改变是否在肿瘤发生过程中产生了靶向性作用。白血病的发生对早期代谢重塑很敏感。异柠檬酸脱氢酶异构体-1（IDH1）和IDH2的突变产生了肿瘤代谢物D-2-羟基戊二酸（D-2HG），该代谢物抑制表观遗传酶，包括组蛋白去甲基化酶和5-甲基胞嘧啶羟化酶的10-11易位（TET）家族。这些作用通过导致持续的组蛋白和DNA甲基化和细胞分化受损，促进急性髓性白血病（AML）的肿瘤发生。这些研究证明了代谢重塑在肿瘤发生早期的功能和治疗相关性。
通过过度的细胞增殖和额外的突变，癌前病变进展为恶性肿瘤。大多数已知的癌症代谢来自于局限于母体组织的原发性、局部侵袭性肿瘤。从癌前病变发展到临床可检测肿瘤的过程中，细胞存活和增殖中无数调控异常最终导致肿瘤的发生。涉及能量产生（包括Warburg效应）、大分子合成和氧化还原控制的途径通常由KRAS、TP53、MYC和许多其他肿瘤基因突变重塑。
癌症代谢中的一个核心概念是，恶性细胞通过激活营养摄取机制获得增强的自我营养能力。这种细胞自主行为是由控制细胞营养物质处理的保守机制的突变所决定的。磷酸肌醇3激酶（PI3K）信号通路的激活突变是人类癌症中最常见的一种，它将生长因子信号传导与合成代谢的激活联系在一起。这些突变通过将细胞锁定为营养吸收和合成代谢的表型，减少了对细胞外生长因子的依赖，从而促进无限制的生长。另外，允许细胞感知营养物质供应和能量状态的机制突变也很常见。
调控肿瘤代谢的因素，包括基因组和微环境，随着肿瘤从癌前病变发展到肿瘤而不断演化。即使是常见致癌因素也可能在疾病进展过程中提供一些不同的益处。例如，癌基因KRAS激活葡萄糖转运体GLUT1的表达，在葡萄糖充足时实现高糖酵解率。当葡萄糖缺乏时，突变细胞会抢夺野生型细胞的培养物。
随着肿瘤的生长，其他代谢特性也发生了变化，导致原发性肿瘤代谢的显著异质性。这些不同的表型反映了癌细胞分子异质性和微环境不一致的影响（图1）。体细胞突变的积累和选择推动了癌症的进展，并导致异质性。干细胞突变对癌症的发生至关重要，随后的突变，包括它们发生的顺序，都会影响肿瘤生物学。KRAS是人类肺腺癌最常见的致癌因子，但KRAS驱动的肿瘤的行为受其他基因突变的影响（图2）。当与癌基因KRAS结合时，STK11突变导致恶性肿瘤的侵袭性特征，包括转移和治疗抵抗。这种特殊的共变异状态也会影响代谢。KRAS和STK11突变单独影响代谢，但两个基因的共同突变导致新的变化出现，包括对嘧啶代谢和氧化磷酸化（OXPHOS）的依赖性增强。KRAS-STK11代谢表型通过肿瘤抑制基因KEAP1的突变而进一步改变，该基因是抗氧化转录程序的负调控因子，编码NRF2。这三种突变同时发生的趋势表明，由KRAS和STK11突变引起的代谢状态选择了丢失KEAP1后增强的抗氧化能力的额外适应（图2）。在临床前模型中，这种抗氧化功能需要谷氨酰胺分解代谢，使含有这三种突变的肿瘤对谷氨酰胺酶抑制剂高度敏感。
肿瘤微环境也随着肿瘤生长而演变。微环境可对癌细胞施加许多非细胞自主压力，包括营养和缺氧、细胞外空间酸化、细胞基质和细胞间相互作用异常。肿瘤的发展需要癌细胞承受这些压力并发展继续增殖的机制。癌基因驱动的营养转运蛋白表达从多种营养源（包括清除的蛋白质、回收的细胞器、坏死碎片）获得能量的能力，以及癌细胞之间或癌细胞与基质细胞之间的代谢协同性，可能有助于肿瘤细胞适应应激性微环境。
不仅肿瘤之间有代谢差异，而且同一肿瘤内也有区域代谢异质性。在这些肿瘤中，局部营养代谢模式和代谢基因表达与局部灌注差异相关，提示微环境和肿瘤细胞基因型协同调节代谢。我们需要更好的方法来评估人类癌症的区域代谢表型。
癌症的死亡主要由转移而非原发部位的局部肿瘤生长所决定。与转移性癌不同，局部肿瘤通常可以通过手术治愈。播散性转移导致神经系统损害、呼吸衰竭、血栓形成和其他潜在致命并发症。转移需要细胞通过一系列的生物学挑战，包括逃离原发性肿瘤，在循环中生存，在远处器官定植，并在这些遥远的部位生长成肿瘤。许多因素都有助于癌细胞的转移能力。转移也要求不同于那些支持细胞生长的代谢要求，抑制这些代谢活动减少转移扩散（图3）。
转移级联反应开始于潜在转移细胞从原发肿瘤中逃逸。注入血液或淋巴涉及到细胞外基质（ECM）的降解、从原发环境的迁移和避免免疫监视。代谢因子被认为通过获得与增强侵袭性相关的细胞自主特性，或者通过改变微环境来促进这些过程。一个集中的代谢表型是从代谢活跃的癌细胞释放二氧化碳、乳酸和其他有机酸；细胞外空间酸化；促进细胞外基质降解（图3）。这包括减少癌细胞上贴壁连接的数量，使其与邻近细胞分离，并刺激降解ECM的蛋白水解酶。
原发性肿瘤微环境中的代谢应激也会影响转移。肿瘤内的缺氧区域预示着转移的风险增加，并且在肿瘤下游的转录程序HIF-1和HIF-2可使缺氧性乳腺癌细胞扩散并转移。癌细胞快速消耗营养素会消耗葡萄糖和谷氨酰胺等免疫细胞所需的燃料，导致免疫监视环境不理想，并可能增加侵袭性癌细胞存活的机会。
即使是小肿瘤也会将癌细胞释放到血液循环中，但这些细胞中只有一小部分（0.01%）能够形成转移性病变。这意味着转移的主要瓶颈发生在逃离原发肿瘤后。失去锚定后的抗氧化反应有助于转移能力（图3）。
远处器官的定植是转移的另一个瓶颈（图3）。定植包括休眠性微转移病灶中的细胞存活，并最终恢复生长，导致临床上明显的大转移。器官转移的倾向性是可变的，肝、肺、脑和骨是许多癌症的重要转移部位。一些原发肿瘤倾向于转移到特定的器官，这种关系被称为器官定向性。通过淋巴管和血流从原发部位接近远处器官有助于决定哪些环境最易发生转移，但癌细胞的代谢需要与器官环境之间协调。原发性肿瘤内癌细胞的代谢异质性可以调节肿瘤的整体转移效率和器官定向性。转移细胞到达远处器官和出现大转移之间的休眠期差别很大。癌细胞如何在长时间休眠期间存活还不完全清楚。一旦休眠细胞开始增殖，合成代谢途径可能被激活以支持向大转移的进展（图3）。判断大转移瘤的促生长代谢网络是否与原发性肿瘤不同将是一个有趣的问题。
以往肿瘤被认为包含可概括的、固有的代谢负债。但到目前为止，这一想法还没有产生许多对人类癌症有广泛和可预测疗效的代谢疗法。上述观点表明，癌细胞的新陈代谢是灵活且异质的，随着癌症发展过程发生适应性改变。那么，我们应该如何为进一步的研究和新疗法的开发优先考虑潜在的代谢变化呢？
一个罕见但关键的干预机会涉及基因定义的代谢改变，这些改变在机制上有助于转化。最直接的例子是代谢酶的突变，它永久性地改变细胞代谢，促进恶性肿瘤的特征。针对耐药性，研究代谢重塑也可能带来新的治疗机会。获得性耐药性是导致癌症相关死亡率的主要因素，代谢改变可能导致耐药性。在某些情况下，癌细胞和微环境之间的代谢相互作用促进了治疗抵抗。另一些药物引起全身代谢效应引起了耐药性。
癌症进展研究的一个反复出现的主题是晚期癌症细胞对氧化磷酸化的依赖性增加。如上所述，小鼠PDAC细胞在体内受到致癌KRAS的长期抑制，需要OXPHOS才能从休眠状态中恢复。目前尚不清楚为何细胞在癌症进展过程中对氧化磷酸化的依赖性增强，以及在所有情况下其潜在机制是否相同。
如何确定从药物中获益的患者是将代谢疗法推进临床的一个挑战。即使有特异性、有效性和耐受性良好的抑制剂，肿瘤间的代谢异质性使得这一点变得困难。目前迫切需要更好地预测治疗反应的生物标记物，肿瘤代谢表型的研究进展表明了未来的几种途径。首先，2-HG在IDH1-和IDH2-突变肿瘤中的积聚是一个罕见的例子，其中代谢物直接报告致癌驱动因素和潜在治疗（图4）。质子磁共振波谱可以无创性地追踪IDH突变体胶质瘤中2-HG的丰度，通过纵向2-HG测量预测疾病进展和治疗反应。在临床试验中，诊断时可检测到2-HG的肿瘤可分层接受突变型IDH抑制剂。然而，大多数代谢疗法缺乏生物标志物。但是代谢示踪剂可以原位评估肿瘤的代谢（图4）。13C示踪剂可以追踪营养物质的命运，例如葡萄糖和乳酸，报告完整肿瘤的代谢途径。
最后，新的PET探针报告了与实验疗法相关的肿瘤代谢特点。尽管18FDG在临床肿瘤治疗中已经广泛应用了40年，但还没有用于预测对特定代谢疗法的反应。一种新的探针18F-BnTP在肿瘤中的积聚与其对氧化磷酸化的依赖成正比。在小鼠肺癌模型中，无论肿瘤是否摄取18FDG，18F-BnTP显像都能预测OXPHOS抑制的敏感性。
“论肿道麻”述评