受精前就开始 “内卷” 了？最新研究揭示，为了胜利一些精子会毒害竞争对手！
大自然是残酷的，所有的物种都要应对自然选择，而竞争则是体现之一。值得注意的是，竞争不仅仅存在于物种与物种之间，还存在于种群内部。可以毫不夸张的说，对于自然生命而言，相互竞争就像是 “家常便饭”，甚至于在受精卵诞生之前竞争就已经存在了。
对于高等生物而言，精子与卵子结合被认为是有性生殖的基本特征，也是一个生命诞生的伊始。十分残酷的是，精子和卵子的数量并不是一一对应的，这一特点在哺乳动物中更为突出——数亿精子中只有一枚最终可以与卵细胞融合，精子之间的竞争毫无疑问是一场规模宏大但希望渺茫的斗争。
而近日，一项最新研究揭示了精子之间的竞争激烈程度。来自德国马克斯普朗克分子遗传学研究所的 Alexandra Amaral 和 Bernhard G Herrmann 首次通过实验表明，具有 t-单倍型的精子比正常精子泳动速度更快，从而在受精方面确立了优势。
更有趣的是，研究人员还发现，t-单倍型的精子可以分泌一种分子毒害正常精子，但自身不会被这种 “毒素” 影响。这也就意味着，为了增加自己在竞争中的胜率，一些精子会采取特殊的手段——毒害其它精子。
相关研究以 RAC1 controls progressive movement and competitiveness of mammalian spermatozoa 为题发表于 2021 年 2 月 4 日发表在 PLoS Genetics 上。
从精子的运动说起
精子是一种高度特化的细胞，它的诞生就是为了完成一个目标——游向卵细胞并使其受精。然而，在哺乳动物中，雄性在一次生殖活动中可以释放数亿枚精子，因此，精子细胞之间的竞争非常激烈——它们都想先到达卵细胞来受精。
值得一提的是，精子的泳动是通过鞭毛的旋转来实现的，这是一个十分复杂的分子马达。具体来说，哺乳动物精子利用钙离子 (Ca2+) 和环磷酸腺苷 (cAMP) 信号产生鞭毛跳动。然而，精子如何引导自身向卵细胞移动仍然是一个谜。
有研究表明 Rho 小 G 蛋白——RAC1 在控制精子的进行性运动中起着重要作用，特别是在平均路径速度和线性度方面。此外，药物 NSC23766 可以抑制 RAC1 野生型精子使其进行性运动受损。
有趣的是，尽管孟德尔遗传学预测，所有参与受精活动的精子都有平等的成功机会，然而，在哺乳动物中有一个已知的典型案例打破了孟德尔的规则，即小鼠的 “t-haplotype”（t-单倍型），分析表明高达 99% 的 t/+ 雄性小鼠的后代将遗传 t-单倍型染色体。此外，还有研究表明 t-单倍型的优势效应与 RAC1 的活性密切相关。
基于此，Amaral 和 Herrmann 对精子与最佳 RAC1 活性以及 “t-单倍型” 精子与正常精子是否存在相互作用展开了研究探讨。
研究人员发现杂合子 (t/+) 雄性小鼠的精子存在两个亚群——“t-单倍型” 精子与正常精子。不仅如此，他们还发现这两种精子亚群在进行性运动上存在差异——大多数高度进行性精子携带 t-单倍型，而大多数不太进行性精子携带野生型 (+) 染色体。
最重要的是，研究人员将这种运动差异与分子 RAC1 联系起来，这个分子开关通过激活其他蛋白质将信号从细胞外传递到细胞内。此前的研究表明 RAC1 参与引导白细胞或癌细胞向散发化学信号的细胞转移。然而，新的研究表明，RAC1 也可能在引导精子接近卵细胞方面发挥作用——“嗅探” 它们到达目标。
并且，RAC1 的活性似乎对精子的活动能力十分重要。t-单倍型基因突变区域纯合子 (tw5/tw32) 的小鼠精子是不育的，与野生型 (+/+) 对照相比，它们的 RAC1 活性明显增强，并在体外迅速丧失运动能力。但有趣的是，杂合子 (t/+) 雄性小鼠的精子表现出 中等的 RAC1 活性，对其进行性运动反而更为有利。
图 | RAC1 抑制影响野生型小鼠精子的运动能力
为了进一步验证 RAC1 活性对 “t - 单倍型” 精子和正常精子影响，研究人员使用一种抑制 RAC1 的药物——NSC23766 处理混合精子。他们观察到，基因上 “正常” 的精子也能逐渐游动。
换而言之，当 RAC1 活性被抑制时，“t - 单倍型” 精子的优势消失了。这表明异常的 RAC1 活动会扰动渐进性运动，并且这种相关性存在一个峰值，同时也解释纯合 t 单倍型雄性小鼠是不育的——过高的 RAC1 可能是导致雄性不育的原因之一。
图 | 野生型 (+/+)、杂合子 (t/+) 和纯合子 (t/t) 的 RAC1-GTP 水平差异
对此，Amaral 表示：“个体精子的竞争力似乎取决于活性 RAC1 的最佳水平，RAC1 活性太低或太高都会干扰有效的前进运动。”
t-单倍型精子毒害竞争对手
虽然 Amaral 等发现 “t-单倍型” 精子具有更强的进行性运动，但这还不足以解释其高达 99% 的子代传递率。因此，研究人员推测是否 “t-单倍型” 精子可以与正常精子相互作用，例如抑制后者的活性。
进一步研究发现，“t-单倍型” 精子包含某些干扰调控信号的基因变异，这些干扰分子在精子形成的早期阶段建立起来，并分布到杂合子 (t/+) 雄性小鼠的所有精子中，而这些干扰分子正是扰乱正常精子运动的 “毒药”。
本研究的通讯作者 Herrmann 教授说道：“t-单倍型精子的存在会使正常精子失效，原因在于 t-单倍型精子会毒害所有精子，但同时自身也会产生一种解毒剂。想象一下，在一场马拉松比赛中，所有参赛者都饮用了有毒的水，但一些参赛者还服用了解毒剂。”
图 | 不同基因型精子的运动轨迹和线性特征
“解毒剂” 在精子成熟期染色体在精子之间平均分配之后开始发挥作用——这时候每个精子细胞只含有一半的染色体。因此，只有具有 t-单倍型的精子才可以逆转干扰分子的负面影响。
总而言之，这项研究提供证据表明，Rho 小 G 蛋白——RAC1 在精子进行性运动中起关键作用。并且，不适当的——包括过高或过低的 RAC1 活性都会损害精子的渐进性运动和竞争力。因此，RAC1 活性平衡的精子在到达卵细胞并使其受精时获得更强的选择性优势。
图 | 在直接竞争中，t-单倍型精子通过产生干扰分子让竞争对手绕圈圈，从而在争夺卵细胞的竞争中取得胜利（来源：MPI f. Molecular Genetics/ Alexandra Amaral）