客观缓解率高达91%！新一代传奇抗癌药瑞波替尼再创新纪录​

在这两天刚刚结束的世界肺癌大会上，新一代广谱抗癌药TPX-0005的数据一公布，就引起了巨大的轰动，成为了会议最大的亮点之一，同时癌友圈中刷屏。因为这款新药对于特定突变的ROS1阳性患者，客观缓解率达到了91%，创下了新的最高纪录，并且超越了“治愈系”抗癌药恩曲替尼，或将成为下一个抗癌“传奇”！

Repotrectinib创下客观缓解率91%新纪录！

Repotrectinib(瑞波替尼，代号TPX-0005，下文统一用Repotrectinib)是近两年及拉罗替尼和恩曲替尼后，又一热门的新一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可有效靶向作用于ROS1和TRK A/B/C，对于未使用过靶向治疗或已经使用过靶向治疗的患者均有治疗潜力。在体外和体内的临床试验证实，Repotrectinib的抗ROS1能力可以达到恩曲替尼（Entrectinib，Etreso）和克唑替尼的90倍以上！

在此前公布的2期研究TRIDENT-1的中期数据显示，对于初治的ROS1阳性非小细胞肺癌，客观缓解率高达86%！基于此，美国食品药品监督管理局（FDA）授予其突破性治疗指定称号，有望加快对Repotrectinib的审批上市。

在本次世界肺癌大会上，Repotrectinib更新了代号为TRIDENT-1的I/II期研究中，针对初治的ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者队列中期数据，结果非常振奋人心！

• 第2阶段确认的客观缓解率93％；合并阶段1/2确认的客观缓解率为91％。
• 大约40名ROS1阳性TKI初治非小细胞肺癌患者现已纳入1/2 TRIDENT-1研究阶段。

截止到2020年12月31日，TRIDENT-1中期数据分析包括了这项研究第1阶段和第二阶段进行了2次基线后扫描的22例ROS1阳性的初始非小细胞肺癌患者接受TPX-0005之后的客观缓解率，另外还包括185例来自I期和II期部分患者的安全性分析。

客观缓解率（ORR）：

在第二阶段治疗的15位患者中，有14位患者响应，临床确认的客观缓解率（ORR）高达93％。另1名无反应者仍在治疗中，处于病情稳定状态，肿瘤缩小了13％。值得一提的是，其中一名患者出现完全缓解，这意味着影像学检查证实病灶已经完全消失！

阶段1/2合并的22名患者中，有20例患者响应，临床确认的客观缓解率（ORR）高达91％，再次超越了之前86%的记录。

治疗持续时间：

在I期部分给药等于或高于II期部分剂量的7例患者中，治疗持续时间为10.9至37.3个月，中位数为30.9个月，其中4例患者的治疗时间超过30个月。

安全性：

在研究的I期部分和II期部分治疗的185例患者中，repotrectinib的耐受性普遍良好。治疗相关不良事件（TRAE）多为1级或2级，无4级或5级。

这些据证实，repotrectinib有可能成为ROS1阳性，初治的晚期非小细胞肺癌患者的最佳方案！

初识Repotrectinib（代号为TPX-0005）

Repotrectinib(瑞波替尼，代号TPX-0005)是美国TP Therapeutics公司研发的第二代ALK/ROS1/TRK抑制剂，也是新一代的广谱抗癌药，临床证实其抗ROS1能力可以达到克唑替尼和恩曲替尼（Entrectinib，Etreso）的90倍以上！抗TRK的能力是拉罗替尼（Larotrectinib，Vitrakvi）的100倍！

这款全新一代的ROS1，pan-TRK和ALK抑制剂，是一种经过特殊设计的低分子量大环TKI，具有高度选择性，对ROS1，TRKA-C和ALK具有很高的效力。最重要的是，repotrectinib 能够克服临床中出现的所有已知ALK,ROS1和NTRK耐药问题。

它长这个样子：

▲Repotrectinib的分子结构式

实际上，对于具有ALK，ROS1或NTRK1–3重排的患者来说，近年来上市的多款靶向药物如克唑替尼，布加替尼，劳拉替尼，恩曲替尼，拉罗替尼已经让生存期显著延长，但是靶向药无法避免的问题就是出现耐药，出现新的突变。比如，在ALK重排的患者中使用艾乐替尼和色瑞替尼治疗后，大约三分之一的患者出现ALK G1202R。在ROS1融合的患者中，接受克唑替尼治疗后三分之一的患者出现现ROS1 G2032R，还有5%的患者会出现ROS1 D2033N。对于NTRK融合的患者接受恩曲替尼治疗后可能出现新的TRKA G595R和TRKC G623R变异。临床上没有很好的治疗方案。repotrectinib的出现让这部分耐药的患者重拾希望！

对多种癌症有效！Repotrectinib成为下一代广谱抗癌新星！

目前Repotrectinib在ROS1、NTRK和ALK阳性的各类实体瘤中显示出强大的抗癌活性。我们来看下文献中公布的成功案例：

01晚期非小细胞肺癌肿瘤缩小80%！
69岁的M女士在确诊为非小细胞肺癌后出现肝转移和多发性脑转移，经过基因检测后发现存在CD74-ROS1重排，于是M女士参加了I期repotrectinib试验，在每天接受一次40 mg repotrectinib治疗后15个月，肿瘤已经缩小了80%！（PR（-80％）），截至文献发表时，M女士已经持续缓解20月。

02非小细胞肺癌克唑替尼耐药

一位ROS1 患者在克唑替尼治疗后出现复发，复查时发现脑部有多个无明显症状的脑转移病灶，于是开始接受每天40–240 mg repotrectinib治疗，在16个月时，肿瘤缩小了40%（PR（−40％））。

不管是初治还是经治，这两位为患者的持续缓解时间都超过了15个月。

03晚期肺癌完全缓解
49岁的W女士在2012年确诊为ROS1融合IV期NSCLC，接受克唑替尼治疗5年出现耐药，2016年检测发现一种新的突变，ROS1G2032R，于是开始接受保底药物劳拉替尼的治疗，仅4个月就出现耐药，临床上没有适合的治疗方案，W女士参加了repotrectinib的临床试验，在用药第二周出现部分缓解，第六周100%的肿瘤全部消退，截至文献发表时仍在接受治疗。

04NTRK融合分泌性唾液腺癌肿瘤缩小82%
44岁的C先生于2012年10月出现腮腺肿块，手术后病理确诊为分泌性唾液腺癌（MASC），2015年肿瘤复发，基因检测发现ETV6-NTRK3重排，于是C先生入组了恩曲替尼的临床试验，半年的部分缓解后出现了耐药，于是又参加了repotrectinib（每天一次40 mg）的I期试验中。在给药的最初几天内，对repotrectinib的反应迅速而显着，治疗8周后出现部分缓解（PR），多个病灶缩小，包括右脸颊，颈淋巴结，胸壁结节以及肺和胸膜结节，肿瘤缩小了82％。截至文献发表时患者仍在接受治疗已经17个月以上。

05NTRK融合甲状腺癌

68岁的A女士2017年确诊为NTRK融合晚期甲状腺癌，接受全身化疗后，2019年2月开始160 mg QD的剂量使用repotrectinib，第6周肿瘤缩小68％。

06ROS1融合非小细胞肺癌脑转移
41岁的N女士确诊为CD74–ROS1重排非小细胞肺癌。2016年6月开始使用克唑替尼治疗，一年后病情出现进展，基因检测后发现CD74–ROS1和新的ROS1 G2032R 变异。N女士参加了repotrectinib试验，接受治疗后肿瘤缩小36.6％，反应持续时间为7.4个月。

案例还有很多我们就不一一介绍了，感兴趣的病友可以咨询全球肿瘤医生网医学部。目前repotrectinib已获四项FDA特别审批通道认证。在中国，作为致癌驱动基因改变，ROS1重排大约占晚期NSCLC患者的2％至3％，NTRK大约占其它晚期实体瘤患者的0.5%。2020年7月，再鼎医药宣布与Turning Point Therapeutics签订独家授权许可协议，在中国内陆、香港、台湾和澳门地区开发和商业化repotrectinib。我们期待这款药物能早日上市，造福更多的患者。