可诱导癌细胞钙化的大分子抗肿瘤药物

化疗是当前癌症治疗最常见和有效的手段之一，传统化疗药物一般通过胞内途径作用于肿瘤细胞生长和增殖的环节，达到抑制或杀伤肿瘤细胞的目的。目前临床使用的化疗药物常有不同程度的毒副作用，尤其是对人体免疫系统造成较大影响，严重影响病人的生存质量。

钙化可见于肿瘤等病理过程，临床发现肿瘤钙化往往是癌症病人预后良好的预测因子。人为诱导肿瘤发生钙化也许可以发展为一种癌症治疗的新思路。钙化发生依赖于高浓度的钙离子，但是体内系统注射高钙溶液有诱发高血钙危相的风险，导致严重的心率失常，限制了其临床应用的可能。

近日，受自然界中生物矿化原理启发，浙江大学医学院附属第二医院/转化医学研究院王本课题组联合化学系唐睿康教授在Angew. Chem. Int. Ed. 发表文章，报道了一种由叶酸和聚唾液酸交联而成的大分子药物（Folate-polySia）。该药物能够选择性地结合于肿瘤细胞表面，随之富集体液中的钙离子，自发诱导肿瘤细胞自发钙化而死亡，提出了一种极具临床应用前景的肿瘤钙化治疗新策略。

该分子由提供肿瘤细胞靶向性的叶酸分子和聚唾液酸高分子组成，其中的高分子链富含羧基，能够诱导体液中的钙离子的聚集。实验结果表明，该药物能诱导肿瘤细胞表面发生矿物沉积，形成一层壳状矿物结构，进而达到限制肿瘤细胞营养摄取和代谢的作用。正常细胞因叶酸受体表达较低，不能与药物发生结合，故而不受任何影响。

发生钙化的肿瘤细胞的膜流动性、增殖能力、侵袭迁移能力均受到了明显影响。转录组分析表明，钙化能影响肿瘤细胞的蛋白结合能力，引起信号转导出现异常，最终导致细胞代谢出现紊乱。进一步分析证明，钙化能显著降低肿瘤细胞的糖酵解和有氧呼吸水平，限制细胞能量供给。

在动物实验中，该分子的系统单药治疗能显著限制抑制肿瘤的生长，提高小鼠存活率，其效果明显优于传统化疗药物阿霉素。通过对肿瘤的CT成像和病理切片分析，可以明显见到其内部发生的钙化物质的沉积。此外，通过观测小鼠体重变化、各项血常规及生化指标分析，该药物不影响小鼠的生长发育，无骨髓抑制、肝损伤、心脏毒性等传统化疗药物的常见副作用。

这项研究通过选择性、自发诱导肿瘤细胞发生胞外钙化为恶性肿瘤疾病提供了一种新的细胞外治疗的方法和策略，在大分子抗癌药物的设计中提供了一种新的研发思路，具有很好的临床转化的可行性。

文章的第一作者是浙江大学医学院博士研究生唐宁，通讯作者为医学院王本副教授和化学系唐睿康教授。

A macromolecular drug for cancer therapy via extracellular calcification

Ning Tang, Hanhui Li, Lihong Zhang, Xueyun Zhang, Yanni Chen, Hao Shou, Shuaishuai Feng, Xinhua Chen, Yan Luo, Ruikang Tang, Ben Wang

Angew. Chem. Int. Ed., 2021, DOI: 10.1002/anie.202016122

导师简介

王本 副教授

浙江大学医学院附属第二医院/浙江大学转化医学研究院副教授、博士生导师（高分子化学与物理、生物化学与分子生物学、肿瘤学）。

课题组自2014年成立以来一直致力于面向转化医学的细胞表面化学生物学研究工作。实验室尝试通过多学科交叉途径，整合化学、生物学和医学来解决人类健康中的问题。聚焦在理解细胞表面，细胞与材料界面相互作用的分子机制，特别强调利用大自然的设计策略来发展生物启发的细胞整合材料和器件，基于细胞表面化学生物学发展重大疾病的早期诊断和个性化治疗手段。

https://www.x-mol.com/university/faculty/63933

唐睿康 教授

浙江大学化学系教授（求是特聘）、中国青年科技奖获得者、国家杰出青年科学基金获得者、国家万人计划科技创新领军人才。

围绕生物矿化开展多学科交叉研究，主要方向有材料合成、生物材料、仿生修复以及材料与生物之间的相互调控复合等，涉及化学、材料、生物和医学等领域，主持国家重点研发计划项目。研究不仅为生物矿化及化学材料开辟新的研究领域，还进一步推进化学、材料和生物等学科之间的相互交叉融合。

https://www.x-mol.com/university/faculty/14397