真实世界观察：西那卡塞对CKD3-5D期SHPT患者的心血管获益
摘 要
在终末期肾病患者中，继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT) 可加速血管钙化和脉粥样硬化，并导致高动力性骨病和肾性骨营养不良。西那卡塞作用于甲状旁腺的钙敏感受体，可显著降低PTH水平。此外，还可改善磷酸盐平衡，减少高钙血症，延缓瓣膜、主动脉和冠状动脉钙化评分的进展。
为了将西那卡塞的证据扩展到更普遍的慢性肾脏病人群，研究者对2006-2012年瑞典斯德哥尔摩地区3,526例CKD3-5D期(包括非透析、透析和移植)伴SHPT患者进行了观察性队列研究，并使用边缘结构模型进行了校正分析。
在观察性研究中,所考察的因素（如药物治疗或其他暴露因素）常常会随时间的变化而变化（如患者因病情进展，由对照组转入疗效较好的治疗组），因而导致采用传统的回归模型分析该因素对临床结局的影响并不准确，而边缘结构模型（MSM）则可排除时间依赖性混杂因素的影响，更好地指导临床决策。
在37个月的观察期内，435/3526 (12%) 的患者启用西那卡塞。在启用西那卡塞前，甲状旁腺激素中位数已逐渐增加到636 ng/l。启用西那卡塞后，PTH、血清钙和磷酸盐均下降至靶目标范围。
模型调整后，西那卡塞治疗的患者的心血管发生率较低（OR为0.67, 95% CI: 0.48,0.93），全因死亡率和骨折校正后的OR值分别为0.79 （95% CI: 0.56,1.11）和1.08 （95% CI: 0.59,1.98）。因而该研究认为，西那卡塞可以改善CKD患者的生化异常，并可能带来心血管方面的获益。
研究方法
研究纳入的2006-2012年间瑞典的斯德哥尔摩地区3526名CKD成年患者中，中位年龄为66.8岁，男性占64.6%，中位PTH为183 ng/L，eGFR 18.6 ml/min/1.73m2（IQR 9.4-27.1）。其中，607 例（17.2%）的患者接受透析，415 例（11.8%）的患者接受了肾移植。中位随访时间为37个月。
相较EVOLVE研究，本研究纳入的患者群体CKD分期更为多样化，覆盖了CKD3期以上至肾脏替代疗法(血液透析、腹膜透析和肾移植)的SHPT患者。因西那卡塞2005年进入瑞典后即纳入医保报销，且在上市早期缺乏权威的用药指导，因此存在部分超适应症使用。
主要观察终点为非致命或致命心血管事件的复合终点(心肌梗死、心绞痛、充血性心力衰竭、脑血管疾病和外周动脉疾病导致的住院或死亡)。次要终点是全因死亡率和随访期间的新发骨折。
研究结果
PTH、Ca、P改善
在37个月的中位随访中，435 例（12.3%) 患者接受了西那卡塞治疗。服用西那卡塞的患者年龄较轻(与非使用者相比60.8岁﹕67.7岁) ，且接受透析的比例较高；初始PTH、磷酸盐和钙水平较高，使用活性维生素D、促红细胞生成激动剂、钙补充剂和磷酸盐粘合剂的比例更高，但使用ACEI和β受体阻滞剂的比例较低。
西那卡塞治疗开始于纳入研究后的19个月后。启用西那卡塞时，PTH中位数已上升至636ng/L，大多数患者正在接受透析(n=272，62.5%) ，或进行了移植(n=54; 12.4%)，但仍有相当一部分（n=109; 25.1%) 透析前患者，平均eGFR为14ml/min/1.73m2（表2)。启动西那卡塞3个月和12个月后，PTH中位数分别降至446 ng/1 (95%可信区间: 408, 482)和368 ng/1 (95%可信区间: 318, 408) (图1，A-C小组）。
血清钙由启动西那卡塞前的正常高值下降为正常低值。在随访期间，血清磷酸盐保持相对稳定，西那卡塞启用前6个月升至正常高值，启用后出现下降。
图 1.使用西那卡塞前后PTH(A)、校正钙(B)和磷酸(C)变化
心血管事件、全因死亡率、骨折风险
共有1498名患者(42 .3%）在随访期间发生了新发的心血管事件，心血管事件发生率为14.9/100/年。新发心血管事件住院病因主要为心力衰竭(n=563;37.6%），其次是缺血性心脏病/心肌梗死(n=545；36.4%)，脑血管病（n=147; 9.8%）。
随访期间共1130名患者死亡，全因死亡率为32.1%，总死亡率为9.6/100人每年。心血管疾病是最常见的死因(n=453; 40.1%)，其中102名患者(6.8%)无既往心血管事件病史；其次是代谢性疾病(肾脏或内分泌疾病) (n=354; 31.3%) ，癌症(n=112; 9.9%)和感染(n=69；6.1%) 。
表1. CKD患者西那卡塞治疗相关结果的优势比(OR)
注：模型1/2/3分别为 *MSM模型，**MSM调整基线变量，1-99%区间; #MSM不调整基线变量，1-99%区间。
在心血管事件风险的分析中，未调整前西那卡塞的优势比OR为1.01（95% CI:0.82，1.22）；使用逆概率删失加权分析后，使用西那卡塞的患者中显示出较低的心血管事件发生机率(OR 0.67, 95%CI：0.48，0.93)。病因特异性分析中缺血性心脏病，心力衰竭和中风相似。
未调整前，使用西那卡塞有关的全因死亡率OR为0.98(95%CI：0.82，1.19)调整后，OR值为0.79 (95%CI：0.56，1.11)。没有证据显示年龄、性别、糖尿病或透析状态对患者的死亡率有影响(P>0.1)。
随访期间发生新发骨折309例(8.8%)，骨折率为2.7/100例每年。大部分骨折为髋部骨折(n=122)， 其次是骨盆、腰椎骨折(n=44，14.2%)，上臂骨折(n=38，12.3%)，小腿和膝骨折(n=30，9.7%)，下肢骨折(n=27，8.7%)。西那卡塞对糖尿病患者新发骨折的OR值为0.42( 95% CI: 0.15, 1.19).。
与EVOLVE研究及一项针对四项RCT的Meta分析一致，本研究在经过模型调整后，也证实了西那卡塞降低心血管事件发生的风险。然而，与既往的研究不同，该研究中观察到的西那卡塞使用与死亡率的相关性较弱，也没有显示使用西那卡塞与骨折风险之间的显著性关联， 但该研究纳入了不同阶段的CKD患者，可能存在不同人群间的异质性，同时，该研究的可信区间较宽，也妨碍了分层分析的进行。
结 论
在对斯德哥尔摩地区CKD 3-5D期SHPT患者2006-2012 年（西那卡塞于2005年进入瑞典）的大规模观察性分析中发现，西那卡塞的使用与降低心血管疾病的发生率有关。同时，伴随疾病进展，钙、磷酸盐和PTH出现渐进性紊乱，启用西那卡塞后，中位PTH浓度下降至KDIGO靶目标范围，钙和磷酸盐水平均恢复正常。
西那卡塞的使用与较低的心血管事件之间的关系可能是通过更好地控制磷酸盐、钙、PTH来实现的。KDIGO指南也建议对于SHPT需要降低PTH治疗的患者，将拟钙剂、骨化三醇、维生素D类似物作为一线推荐药物。
随机临床试验因实验设计的限制，对患者的纳入标准较为严格，而这项观察性研究增加了真实世界研究的证据，可能在更广泛的人群中指导临床应用。
翻译：张 斌 校对：北京中日友好医院 张 凌主任
参考文献
Evans M , Methven S , Gasparini A , et al. Cinacalcet use and the risk of cardiovascular events, fractures and mortality in chronic kidney disease patients with secondary hyperparathyroidism[J]. Scientific Reports, 2018, 8(1):2103.