预测肾病骨转换，非氧化型PTH是更好的选择吗？
晚期CKD患者CKD-MBD高发，骨骼密度降低、脆性增加，骨折风险大大增加。评估的金标准是骨活检，然而，这是一个侵入性的检测，并且对组织病理学的专业知识要求高，难以广泛用于临床实践。那么，势必要寻找更方便可行的骨转换标志物。
甲状旁腺激素PTH是骨代谢的一个重要调节因子，也是慢性肾脏病患者的关键诊断和预后标志物。然而，多项研究显示，PTH预测骨转换的准确性只在中等水平。
PTH是一种肽类激素，由84个氨基酸组成。和所有蛋白质一样，可以发生翻译后修饰，包括氧化。PTH位于第8和第18位的氨基酸是蛋氨酸残基，容易被氧化，导致构象改变，降低了PTH激活PTH-1受体的生物学效力。
然而，目前PTH检测方法主要是测量全长PTH，但不能区分非氧化型PTH（n-oxPTH）和氧化型PTH（oxPTH）。
那么，是否应当采用n-oxPTH（也就是有生物活性的PTH），来预测CKD患者的骨转换呢？
近期，Kidney International发表的一项研究中，研究人员评估了采用非氧化型PTH预测骨转换，是否优于总PTH的预测效果。该研究纳入31名肾衰竭患者，这些患者来自一项正在进行的前瞻性观察性骨活检研究。
研究人员检测了患者的非氧化PTH、总PTH和骨转换标志物（骨特异性碱性磷酸酶、PINP和TRACP5b），以评估非氧化PTH与总PTH区分骨转换类型的能力，并通过骨活检的组织形态检测进行定量评估。
结果显示，非氧化PTH和总PTH的血清水平有很强的显著相关性。骨转换的组织形态学参数和循环骨转换标志物与非氧化PTH和总PTH显示出相似的相关系数。
对于非氧化PTH和总PTH来说，区分是否低转运骨病的ROC（AUROC）值是显著的，且二者相当（分别为0.82和0.79）。区分是否高转运骨病，AUROCs也有意义，且程度相当（分别为0.76和0.80）。
因此，用目前方法测量的非氧化PTH，在作为肾衰竭患者的骨转运指标方面，并不优于总PTH。
研究方案与结果
01
患者和研究方案
正在进行的一项关于肾移植前骨组织形态变化的前瞻性观察研究（ClinicalTrials.gov：NCT01886950）中招募了成年白种人ESKD患者（年龄大于18岁）。在本次分析中，根据组织形态学标准，选择了10名低骨转换率的患者，10名正常骨转换率的患者，以及11名高骨转换率的患者。3名患者有甲状旁腺切除术史（手术与骨活检之间的时间分别为7、23和82个月）。
用以下标准定义周转换类别：高周转率，骨形成率（BFR）>613μm2/mm2/d；低周转率，BFR<97μm2/mm2/d和/或缺乏细胞活动（成骨细胞周长/总周长和破骨细胞周长/总周长<1%）。不属于这两组的患者被归类为“骨转换率正常者”。
02
结果
基线特征
参与者（N=31平均年龄为52±14岁，65%的参与者是男性。中位透析年限为18个月（IQR 8-41个月）。骨形成中位数为342μm2/mm2/d（IQR 135-899μm2/mm2/d）。n-oxPTH和tPTH的中位浓度分别为2.3pmol/l（IQR 1.1-5.4 pmol/l）和18.3pmol/l（IQR 9.1-54.0 pmol/l）。
相关性分析
n-oxPTH和tPTH之间的Spearman相关系数为0.92（P<0.001）。如图1所示，回归分析方程为线性，公式为n-oxPTH=0.12 × tPTH + 0.73。平均而言，n-oxPTH值为tPTH的12%（95%置信区间为11%-14%）。
图1非氧化型甲状旁腺激素（n-oxPTH）和总甲状旁腺激素（tPTH）的单变量线性回归（N=31）。
血清骨形成标志物，即骨特异性碱性磷酸酶和1型胶原蛋白N端前肽总量，均与n-oxPTH和tPTH显示出明显的相关性，相关系数在0.61和0.71之间。
结构组织形态学参数与n-oxPTH没有表现出明显的相关性。最常用的动态组织形态学参数之一--骨形成率与n-oxPTH的相关性为0.54（P= 0.006），与tPTH的相关性为0.61（P < 0.001）。
总体而言，除矿物质附着率外，tPTH的相关性强于n-oxPTH（n-oxPTH：ρ=0.66，P<0.001；tPTH：ρ=0.58，P < 0.001）。
图2显示了n-oxPTH与tPTH在鉴别高、低转运骨病方面的诊断能力。
区分是否低转运骨病的鉴别AUROC，n-oxPTH对为0.82（P＜0.001），tPTH为0.79（P=0.001）二者没有统计学差异（P= 0.32）。
区分高周转与非高转运骨病，n-oxPTH的AUROC为0.76（P= 0.004），tPTH为0.80（P<0.001），二者同样没有显示出统计学上的显著差异（P=0.32）。
对于骨特异性碱性磷酸酶、PINP和TRACP5b，区分低转运的最高AUROC参数是PINP（AUROC 0.862）。对于高转运，骨特异性碱性磷酸酶的AUROC最高（AUROC 0.909）。
图2非氧化甲状旁腺激素（n-oxPTH）和总甲状旁腺激素（tPTH）对（a）对低和非低骨转运的鉴别，（b）对高和非高骨转运的鉴别。
总结与讨论
晚期CKD患者CKD-MBD高发，导致患者存在过高的骨折风险。PTH是骨代谢的一个重要调节因子，几十年来，快速、方便的PTH检测促进了PTH作为生物标志物的成功。然而，多项研究显示，PTH作为骨转换预测的准确性只在中等水平。
但是，PTH的氧化导致其生物活性部分或完全丧失，而传统的PTH检测方法不能区分氧化的和非氧化PTH。这一背景提出了一个假设，即检测n-oxPTH能在多大程度上提高骨转运的诊断准确性？
然而，本研究的主要发现是，在ESKD患者中，n-oxPTH作为骨转运的生物标志物，并不优于tPTH。tPTH和n-oxPTH在区分是否低转运、是否高转运方面显示出较高、但几乎相同的AUROC，二者也都与骨质流失的组织形态和生化参数显示出很强的相关性，没有显著差异。
考虑到n-oxPTH与tPTH的高度相关性（ρ=0.92；P<0.001），这些发现并不令人惊讶。这种强烈的相关性似乎是在血液透析环境中特有的，在健康对照组和CKD2-4期患者中存在较弱的相关性。这种差异可能与CKD各阶段氧化PTH和n-oxPTH的代谢清除差异有关。
甲状旁腺释放的激素既有其活性的完整形式（PTH1-84），也有被分解的片段，PTH1-84在肝脏中被分解为保留全部活性的N端PTH1-34片段和无PTH活性的C端片段。后者则主要由肾脏降解。随着CKD的进展，肾脏对C端片段的清除能力逐渐减弱，导致其在血液循环中蓄积，在严重的继发性甲状旁腺功能亢进症中，活性形式的分泌占主导地位。
总之，我们的数据表明，在ESKD患者中，测量n-oxPTH与tPTH相比，在鉴别高与非高、低与非骨转运方面并无优势。此外，其他组织形态学和血清参数与n-oxPTH的相关性并不比tPTH强。因此，在更好的n-oxPTH检测方案出现并得到验证之前，目前在ESKD中测量n-oxPTH并不会带来额外获益。
参考文献：
[1]Stan R. Ursem, et al. Non-oxidized parathyroid hormone (PTH) measured by current method is not superior to total PTH in assessing bone turnover in chronic kidney disease.[J] Kidney International 2021. 99(5), 1173-1178.DOI:https://doi.org/10.1016/j.kint.2020.12.024
[2]Tilman B. Dru¨eke, et al. Parathyroid hormone oxidation in chronic kidney disease: clinical relevance? Kidney International (2021) 99, 1070–1072; https://doi.org/10.1016/j.kint.2021.01.019
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