倒拨百岁老人生命时钟，端粒恢复如婴儿，114岁细胞逆转到0岁

晋朝葛洪先生的《神仙传》记载了一个“返老还童”的故事，8位鹤发银须的老人吃了“仙丹”后，通通变成了儿童。

“日服千咽，不足为多，返老还童，渐从此矣”。这是“返老还童”一词最早的来源。

一直以为返老还童仅存在于神话传说中，但随着生物科技的发展，神话也变成现实。

去年2月，桑德福.普雷比斯医学院和Agex生物技公司联合在《生化和生物物理通讯》（Biochemicaland Biophysical Research Communications）发表了一篇研究：《超级百岁老人供体细胞的诱导多能性和细胞衰老的自发逆转》（Induced pluripotency and spontaneous reversal of cellularaging in supercentenarian donor cells）。其研究结果为：114岁女性老人细胞，经基因编程技术，被还原成0岁干细胞，端粒长度也被还原成胚胎长度。

换一句话说：该细胞完成了真正意义上的“返老还童”。

1 倒拨生命时钟，编程技术获诺奖

完成这一壮举的技术叫做iPSCs基因诱导，早在2012年，由日本科学家山中伸弥摘得诺贝尔生理奖，同时期获奖的还有中国作家莫言。

科学家通过设置三个对照组，114岁老人，43岁健康个体和8岁早衰症儿童，同时对她们的红细胞进行基因诱导，结果显示，三者细胞全被还原成原始干细胞，除去114岁老人还原数量只有1/3之一外，还原后的细胞没有差别。

桑德福医学院的研究人员说：他们的研究结果相当于将细胞的生物钟从114岁调回了0岁。

不光如此，该技术还展现了局部组织返老还童的潜力。

而随后，研究人员又将原始干细胞，分化为膝盖软骨干细胞，然后将其注入膝盖模拟组织中。图片成像资料显示，膝盖模拟组织呈现一定程度的老化修复迹象。

2 编程重置端粒，解开寿命延长关键

研究人员解释，出现了“恢复出厂设置”的原因在于IPSCs技术，改变了DNA中的四个基因，分别是Oct3/4,Sox2、c-Myc和Klf4。这四个基因在细胞形态，基因蛋白表达，表观遗传修饰和细胞倍增能力，甚至类胚胎分化能力上都有可观的效果。

蛋白表达，遗传修饰和类胚胎分化等多种指标联合干预下，最终呈现出来的效果是，“生命时钟”—端粒被重拨回原始胚胎状态。

端粒是染色体末端的保护装置。1965年，美微生物学家海佛烈克提出“端粒假说”，指的是 ，人类染色体一生统共只能分裂56次，每次分裂都要丢失50~200个核苷酸，丢失了56次，就要寿终就寝了。一般来说，年轻时候丢失得比较慢，只丢失50个左右，年老以后，丢失速度加快，慢慢增加到每次200个左右。

但细胞也有应对之招，于是进化出端粒，这个保护装置。每次分裂时，端粒就代替染色体，去丢失核苷酸。丢失了56次，端粒再也承受不住丢失之痛，撒手人寰，人类也跟着驾鹤西去。

这个过程，依据个人特质不同，大约是120岁上下。这就是著名的“海佛烈克极限”。

图：微生物学家列奥那多·海佛烈克

3 科学家寻找端粒密码，科研成果不断突破

长久以来，科学家一直在寻找突破海佛烈克极限的方法，随着生物科技的发展，渐渐有了眉目。

除了编程技术外，另外几种端粒延缓技术有了实质性的进展。

2013年，哈佛的sincliar研究团队发现了一种叫做β-烟酰胺单核苷酸（派络维的关键成分）的物质，可回拨端粒长度。其发表在《cell》的论文指出，服用该物质60天的小鼠，端粒长度被回拨23.6%，同时提升了实验小鼠15.6%的寿命中位数。

而贝勒医学院在2019年3月28日发表在《Cell Metaboism》的论文确认了这一成果。使用了β-烟酰胺单核苷酸的的老年小鼠生存期从60天被扩充到2.3倍，而端粒长度被回拨了30%。

4 科研成果转化落地，富人争相尝鲜

近来年，β-烟酰胺单核苷酸已成为生命科研领域的重点话题。2017年，由日本野田制药、博奥真生物科技和庆应大学展开的灵长类动物模型和人体临床实验证明：β-烟酰胺单核苷酸在血液中含量的增加，对于延缓端粒进程有积极意义。本次临床，让这一分子成功走出实验室，受到一众富豪热捧。

93岁华人前首富李超人曾掷下2亿元研究这一物质，口服过后毫不低调的感慨“年轻了20岁”。而日本博奥真生物科技在2019年使用生物酶法，成功将β烟酰胺单核苷酸量产。京东数据显示，其成品派络维已触达3万人，官旗评论短时间内超过5000，售出量同比增长500%以上。并在2019年9月被列入日本食品原料清单。

目前，国内已有20余家企业涉足β-烟酰胺单核苷酸领域，中信研报针对这一市场给到的规模预估达到1000亿。

实际上，除了以派络维为代表的β烟酰胺单核苷酸外，《nature》还列出7种靠谱延寿技术，包括热量限制，运动，二甲双胍和精准靶向清除衰老细胞等等。其中靶向清除衰老细胞的研发已有重大进程，纳米机器人便是其中之一。

清朝史家严有禧在《漱华随笔·宋太宗》：“寒暑迭变，不觉渐成衰老。”

不管是编程技术，还是外源性物质β-烟酰胺单核糖核苷酸，或是纳米机器人，都是人类针对海佛烈克极限的挑战。

2019年华尔街投行美银美林做出一则预测：2020年后，医学每73天就会增加一倍，这使得再生医学能够进一步减少端粒缩短，一场techmanity变革正在展开。

2009年，lizabeth Blackburn、Carol Greider以及Jack Szostak三位科学家因发现端粒如何保护染色体而获得诺贝尔生理奖。β-烟酰胺单核苷酸是目前最接近极限的物质，它能成功突破吗？且让子弹飞一会儿。