一次次耐药、疾病进展后，还有好药可以用吗？

导语

在中国，每年肺癌新发病例达78.1万例，相当于平均每10分钟就有15人罹患肺癌。令人担忧的是，这一数字还在不断上升，2018年癌症报告数据预测，到2020年肺癌每年新发病例和死亡病例将分别超过80万和70万。如何在一次次治疗中有效延长肺癌患者生存期，降低死亡率成了亟待解决的问题。

一、真实世界中晚期肺癌后线治疗，面临着两大困境

觅友@wx_3686427088被确诊时已经是中晚期，失去手术机会的他打算投奔靶向治疗。庆幸的是基因检测报告显示有EGFR突变，他如愿以偿的用上吉非替尼。但是很可惜，在服用吉非替尼第三个月，他出现耐药了。二线治疗他选择盲试第三代靶向药物，然而很快医生就宣布盲试无效。

EGFR靶向治疗似乎也走不通了。于是，他在医生的建议下开启了化疗之路。上帝在关上大门时候，也给他留了一扇窗，培美曲塞+卡铂化疗初期效果良好。

然而好景不长，培美曲塞+卡铂的化疗方案再一次出现了耐药，无奈之下只好更换方案，联合使用紫杉醇、顺铂化疗+贝伐单抗抗血管增生，但治疗效果仍然不佳，甚至出现肝脏转移。后续治疗到底该何去何从，他的治疗之路是否就此走到尽头？

想必许多觅友都经历着或将经历这样的时刻，一次又一次的耐药、千方百计更换治疗方案却没有标准的指导，进而采取继续更换化疗方案、联合用药、参加临床试验等。肺癌后线治疗所面临的困境不仅是没有标准的治疗方案用于指导，还有患者深切的无奈和绝望。

二、安罗替尼改写肺癌三线治疗指南，书写新的希望

去年5月，民族新药安罗替尼的出现，为打破了三线治疗无标准的困境带来希望。经过一年多的临床应用及最新研究数据，今年4月27日，安罗替尼得到CSCO指南中肺癌晚期患者三线治疗的明确推荐，有望奠定肺癌患者三线治疗的标准。值得一提的是《中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肺癌诊疗指南》（2019年）更新后，让我们看到了安罗替尼在肺癌治疗中的具体应用：

（一）非小细胞肺癌

1、对于EGFR阳性的患者来说，只要经过相应靶向治疗及含铂双药化疗失败后可以选择安罗替尼进行治疗。

2、对于ALK融合阳性的患者来说，只要经过相应靶向治疗及含铂双药化疗失败后可以选择安罗替尼进行治疗。

3、对于IV期无驱动基因的非鳞非小细胞肺癌患者来说，只要经过2个化疗方案失败后可以选择安罗替尼进行治疗或选用既往未使用过的抗肿瘤药物（如纳武利尤单抗、多西他赛、培美曲塞单药治疗）。

4、对于无驱动基因的外周型鳞状非小细胞肺癌的患者，身体状况良好的情况下，在三线治疗选择方案时，可以选择安罗替尼或使用一线、二线治疗过程中未使用过的抗肿瘤药物（如纳武利尤单抗、多西他赛）。

（二）小细胞肺癌

对于小细胞肺癌的三线及以上治疗，安罗替尼获得II级推荐。也就是说，对于小细胞肺癌的患者来说，安罗替尼是三线及后续治疗的一个选择。

既然安罗替尼在肺癌的后线治疗中已被CSCO指南认可，那么对于我们刚刚提到的这位觅友，他的后续治疗方案是不是可以考虑使用安罗替尼呢？当然觅友最关心的问题还是安罗替尼在肺癌的三线治疗中究竟能带来怎样的生存获益，我们一起来看看具体的研究数据。

三、安罗替尼三线治疗肺癌，延长患者生存期

根据此次的指南更新要点，我们看到安罗替尼的出现为肺癌患者的后线治疗提供了一个新的选择，专家们考虑推荐安罗替尼作为患者三线治疗的选择正是基于它优异的临床研究结果。

（一）非小细胞肺癌：疾病控制率翻了两倍不止

2018年8月，安罗替尼对比安慰剂单药用于晚期非小细胞肺癌三线及三线以上治疗的III期临床研究ALTER0303发表于JAMA Oncology杂志。

ALTER0303研究共纳入了437例既往至少接受过两次系统性化疗方案治疗的IIIB/IV期非小细胞肺癌患者，随机接受安罗替尼或安慰剂治疗。

结果显示，安罗替尼单药能够显著延长中位总生存期（OS）和疾病无进展生存期（PFS），尤其是对疾病的控制率，提高了两倍不止。此外试验结果表明，不论是否有基因突变，患者都可以从安罗替尼中获益。

从上图，我们看到安罗替尼组的总生存期是9.6个月，无进展生存期是5.4个月，安慰剂组分别是5.4个月、1.4个月，总生存期延长了3个月，无进展生存期延长4个月。对于晚期肺癌患者的生存时间，可谓是争分夺秒。安罗替尼为晚期肺癌患者争取了不少的生存时间。

我们再来看一下第二个图，或许不少觅友不清楚这两个名词的含义。客观缓解率是指肿瘤缩小到一定量或完全消失，并维持一定时间的病人比例。疾病控制率是指肿瘤缩小到一定量、在一定范围内增大或完全消失的病人比例。安罗替尼可谓是取得了绝对优势，安罗替尼组vs.安慰剂组的客观缓解率为9.2%vs.0.7%，疾病控制率为81%vs.37.1%。

无论是鳞癌、还是非鳞癌的患者均能从治疗中获益，无论是EGFR阳性、还是ALK融合阳性的患者均可得延长生存时间。

（二）小细胞肺癌：死亡风险降低47%

2018年9月，安罗替尼对比安慰剂三线及三线以上治疗小细胞肺癌的随机II期临床研究（ALTER1202）入选2018年世界肺癌大会（WCLC）口头报告。研究入组了局限期或广泛期的的小细胞肺癌患者，既往接受过至少2线化疗，按照2:1随机分配接受安罗替尼或安慰剂治疗。

研究显示，安罗替尼组对比安慰剂组的无进展时间显著延长（4.1月vs.0.7月），疾病控制率有了显著提高（71.6% vs. 13.2%），死亡风险下降了47%。安罗替尼的出现也为小细胞肺癌的治疗提供了新的选择。

无论是对于晚期小细胞肺癌还是非小细胞肺癌来说，从研究数据中可以看出安罗替尼给患者带来了不少的生存获益。而且安罗替尼自去年5月份上市，基于研究数据及临床反映，指南做出了相应的推荐。

对于晚期肺癌患者来说，我们的目标是延长生存期、提高生活质量。肺癌三线治疗的困境给无数患者造成的寒冬已然逝去，安罗替尼的破冰之举给肺癌患者三线治疗带来了春天，希望还会遥远吗？

编后

看到安罗替尼的成功，我们不禁联想到安罗替尼联合化疗、联合靶向治疗、联合免疫治疗等会不会给我们带来更多的惊喜 。然而这些设想需要大规模的前瞻性研究来验证，对目前肺癌三线治疗的有效性、安全性进行评估。目前已有相关的研究正在进行当中，期待这些药物在晚期肺癌三线治疗的循证研究，能够为指南、共识提供循证医学证据，为肺癌患者带来更多的希望！

责任编辑：觅健科普君