年治疗费用不应该成为癌症患者生存获益的绊脚石
近年来，免疫肿瘤治疗发展迅速，已经成为继手术、放疗、化疗、靶向治疗后的另一癌症有效治疗手段，肿瘤免疫药物更是出现爆发式增长。短短两年时间，在国内上市的免疫药物已增加到8种（包括PD-1和PD-L1抑制剂）。为了让更多的肿瘤患者能够用得起这种创新疗法，新药上市后的慈善援助政策也随之而来。
注：国内PD-1/PD-L1援助政策
在医保和各种不同的援助方案面前，如何根据个人情况来评估用药费用成为癌症患者不得不面对的一个事情。纵观各家推出的援助政策，PD-1/PD-L1抑制剂的年治疗费大部分仍在10万元以上。免疫治疗虽然抗肿瘤疗效好，但年治疗费用之高也让不少患者望而却步。
其实年治疗费用并不是选择免疫治疗的拦路虎，今天科普君带大家来聊一聊，如何更精准地评估免疫药物治疗费用。
年治疗费用并不是评估治疗费用的标杆
与传统的治疗不同，免疫治疗拥有独特的抗肿瘤机制，即使对于病情稳定（SD）的患者，也能带来持续的“长尾”效应。这是因为免疫治疗可以启动或重启患者的肿瘤免疫循环，放大免疫效应。基于抗肿瘤免疫应答的这种优越性，免疫记忆可能提供长期的免疫保护，进而为患者带来长期的生存获益和持久的免疫应答[1]。
然而即使在临床治疗中长期获益的患者之间，持续使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗超过一年的比例并不多。也就是说，虽然免疫药物能让一部分患者实现长期生存的可能，但在我们实际用药情况上，能够坚持使用超过一年的患者比例有限。从这个方面来看，选择免疫药物前只看年治疗费用会让患者过高估算自身用药费用，导致放弃选择免疫治疗。
因此，对患者来说更准确的估算办法，可以首先评估特定治疗时间段的治疗费用。
从中位治疗时间看实际用药时长
与其他疗法相比，在临床应用中，我们可以用熟知的OS（总生存期）和PFS（无进展生存期）来评估一个药物的疗效。但是大多数患者实际使用药物的时间体现在研究中的中位治疗时间（Medium Treatment Duration, mTD）这项参数。中位治疗时间是指当累积治疗率为50%时所对应的治疗时间，表示试验中有且只有50%的患者可以坚持治疗超过这个时间。
区别于OS和PFS，mTD可以显示药物作用时间和效应（包括药效、毒性和不良反应）之间的关系。试验中，患者一般会持续治疗直至疾病发生进展或因毒副作用不能耐受为止，但这并不表明，因毒副作用停止用药的患者就无法获益。同样由于免疫治疗具有“长尾”效应，即使患者在较短的中位治疗时间内停止使用PD-1/PD-L1，免疫治疗仍可让患者获益并有可能实现长期生存。
因此，mTD更能直观地反应出免疫治疗起效至获得长期效应的持续给药时间，根据中位治疗时间来计算用药成本也是较为精确的评估用药费用的参考方向。如下图所示，药物的适应症不同，研究中的mTD也会不同。从我国目前已获批适应症的免疫药物可以看出，免疫治疗在国内的临床应用上还是以二线及二线以上治疗为主。因此，为了给大多数患者提供参考，我们就以二线治疗为例。
由二线药物的临床试验中可以看出，二线单药治疗患者的中位治疗时间大约在2到4.6个月左右，当然中位治疗时间较短并不代表患者无法获得长期生存疗效。我们选取一个中间值84天（约3个月）来估算一下，这段时间患者的用药成本。
注：各款PD-1/PD-L1的84天累计费用柱状图，仅供参考（由于药物适应症不同，非头对头对比）
在早期评估免疫治疗费用
对于肿瘤患者来说，使用免疫药物后何时起效是大家最关心的问题。肿瘤免疫治疗是作用于自身的免疫系统，免疫细胞的活化、增殖，从而启动肿瘤细胞的免疫，这个过程需要数周时间。从（NCT02989922、Checkmate078、CASPIAN）等大型临床试验的设计来看，患者最早会在第6个星期进行CT复查并评估是否继续使用免疫治疗，因此我们可以选取前6个星期为一个时间点对PD-1/PD-L1的选择做一个初期治疗费用的评估。
注：各款PD-1/PD-L1的42天累计费用柱状图（由于药物适应症不同，非头对头对比）
从这点来看，免疫治疗短期疗效评估时间的用药成本可以作为癌症患者的试用免疫药物的门槛费用。
从上述用药成本分析中可以看出，对于不同治疗阶段的患者在选择免疫药物前，可以参考中位治疗时间来估算自己的用药成本，不再因年治疗费用望而却步。但是由于药物的适应症不同，使用周期不同，临床研究中的中位治疗时间也会有所差异，因此患者应根据自身情况参考以上分析适当调整。
随着国内免疫药物不断增多，进口，合资，国产都在提升患者的可及性上做了大量功夫。2019年，信迪利单抗作为首个被纳入国家医保的PD-1，更是进一步减轻了患者治疗负担。然而肿瘤治疗中也伴随着如诊疗费、检查费、药费、住院费、差旅费等其他因素，因此癌症患者在使用PD-1/PD-L1的时候，不应该只着眼于昂贵的年治疗费用。患者可以根据自身癌种和治疗阶段，从门槛费用、中位治疗时间来更理性的做出分析，做出性价比高的药物选择。
责任编辑：觅健科普君
[1]Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2017 Sep 20; 20(9): 645–651.Chinese. doi: 10.3779/j.issn.1009-3419.2017.09.10