Science：从 64 万人中找到「喝水都会胖」的关键基因，已开始探索成药性

目前，全球共有肥胖成人 6.72 亿，占全部人口的 13%，预计到 2030 年，这一数据可能突破 10 亿。另外，现有研究已经表明，肥胖具有遗传性。不过，尽管肥胖治疗药物的市场体量十分庞大，但却并未得到充分开发，目前仅有不到 1% 的肥胖患者接受药物治疗。

当地时间 7 月 1 日，再生元遗传学中心联合纽约医学院、杜克大学、宾夕法尼亚大学等高校的研究人员共同在 Science 发布了一篇题为 Sequencing of 640,000 exomes identifies GPR75 variants associated with protection from obesity 的报告，带来了一项「改变肥胖治疗游戏规则」的发现。

在这项迄今为止最全面的肥胖遗传学研究中，研究人员对超 64 万人的基因组进行测序后，发现了一个帮助人们抵御肥胖的潜在基因——GPR75。与没有该突变的人相比，拥有这一基因突变的人肥胖风险降低了一半以上。

图片来源：Science

事实上，先前已有不少研究挖掘出了一些潜在的治疗靶点，比如与食欲调节相关的 MC4R 基因。但由于大部分研究的样本量过小，找到能够预防肥胖发生和发展的关键基因仍然是一个难题。

为了更好地「揪出」致胖基因，由再生元遗传学中心领导的这个研究小组收集了墨西哥、美国和英国随机 645,000 名志愿者的健康数据并对其基因组的蛋白质编码区外显子组进行了测序。

通过对比体重指数（BMI）较高和较低的志愿者的遗传数据，研究人员确定了 16 个与 BMI 相关的基因，其中 CALCR、MC4R、GIPR、GPR151 和 GPR75 这 5 个基因引起了研究人员的重视，因为它们不仅编码 G 蛋白偶联受体（GPCRs），更重要的是均在调节饥饿和新陈代谢的下丘脑中表达。

基于外显子组测序寻找致「胖」基因

在进一步试验中，研究人员最终确定了对 BMI 影响最大的基因——GPR75。大约每 3000 名志愿者中就有 1 人是携带该基因突变的「上帝的宠儿」，他们比普通志愿者体重要轻 5.3 公斤，肥胖的几率降低了 54%。

GPR75 是 5 个「重点基因」中与 BMI 关联最大的基因

GPR75 真的是当前日益增长的肥胖问题的「良方」吗？为了探究这个问题，研究人员敲除了小鼠体内的 GPR75基因，并以高脂饮食方式喂养这类小鼠与正常小鼠。

结果令人惊喜，与对照组小鼠相比，GPR75 基因缺失的小鼠体重要轻 44%，并且拥有更好的血糖控制能力，对胰岛素也更敏感，说明 GPR75 确实是极具潜力的肥胖治疗靶点。

在高脂饮食喂养下，具有 GPR75 基因突变的小鼠体重更轻

当然，不仅仅是治疗肥胖，领导这项研究的再生元遗传学中心遗传流行病学家 Luca Lotta 表示，GPR75 或许还能够为 2 型糖尿病及其他代谢疾病带来新的治疗希望。

除了这项最新报告带来的肥胖治疗靶点 GPR75 外，新靶点发现方面的进展还包括非酒精性脂肪肝炎（NASH）新靶点 HSD17B13、青光眼新靶点等。尝试开发靶向潜在靶点的抗体、小分子药物和基因沉默药物无疑会成为未来药物研发领域的研究重点之一。