百例之约｜“免疫 ”快速缩瘤，开启晚期NSCLC治疗全新时代
肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，肺癌的高发病率和死亡率给社会、经济带来沉重负担。近年来，以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的免疫治疗迅速发展，显著改善了晚期肺癌患者的生存，甚至改变了多年来肺癌的治疗格局。替雷利珠单抗是目前唯一一个对Fc段进行了特殊基因工程改造的PD-1抑制剂，其在一线鳞状及非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）领域的成功探索，为患者带来了生存获益的提升。本期将分享1例肺鳞癌及1例肺腺癌病例，以替雷利珠单抗为主的免疫治疗方案在这两例患者的治疗中均充分发挥缩瘤优势，在治疗中发挥出良好的抗肿瘤活性和药物安全性。
（病例点评专家吴峰教授，病例提供者丁惠珍教授）
吴峰 教授
主任医师 硕士研究生导师
扬州大学附属医院
呼吸与危重症医学科主任、大内科副主任
扬州医学会呼吸分会主任委员
江苏省医学会呼吸分会委员
江苏省肺癌学组委员
从事呼吸专业工作30年，在呼吸危重症救治、呼吸疑难病诊治、气管镜检查和治疗有较高的造诣，尤其擅长肺小结节诊断及鉴别诊断，慢性咳嗽诊治及肺癌综合诊治。多项科研获省、市级重大立项及科技进步奖。
丁惠珍 教授
扬州大学附属医院
呼吸与重症医学科主任医师
呼吸科内科教研科主任
对肺癌、慢性阻塞性肺疾病、间质性肺炎等疾病规范化诊治方面有一定的造诣，尤其擅长老年性肺部感染的治疗。
一般资料：患者男性，68岁，于2020年6月就诊。
主诉：咳嗽、咳痰半月，咯血1天。
既往史：冠心病史1年余，规律冠心病二级治疗；余无特殊。
个人史及家族史：吸烟史800年支，戒烟5年。
ECOG PS评分：0分。
查体：两肺语颤减弱，两肺叩诊呈过清音，听诊两肺呼吸音低，余无明显阳性体征。
胸部CT（2020年6月11日）：如图1-1所示，右肺上叶异常影，纵膈内淋巴结肿大，气管隆突下右主支气管旁软组织密度团块伴右主支气管受累及，考虑为肿瘤淋巴结转移累及支气管，建议支气管镜检查及活检。
图1-1：2020年6月11日，基线期胸部CT
PET-CT（2020年6月15日）：1.右肺上叶尖端（侧壁胸膜下）不规则状结节、右肺门、纵膈内气管右旁、气管前腔静脉后、隆突下多发淋巴结伴FDG代谢异常增高，隆突下病灶侵犯右主支气管及中间段支气管，右主支气管内软组织结节影伴管腔变窄，中间段支气管管腔狭窄，左侧第二前肋局灶性FDG代谢异常增高灶，考虑为恶性病变及其转移所致；2.双侧基底节少许钙化灶；大枕大池；老年脑改变；3. 双侧上颌窦炎症；4.慢支、肺气肿；双肺多发纤维病灶；5.肝脏小囊肿。
支气管镜病理及免疫组化（2020年6月16日）：右肺支气管鳞状细胞癌，P40（ ），P63（ ），CK5/6（ ），Napsin A（-），TTF-1（-），Syn（-），CgA（-），CD56（-），Ki-67（20% ），如图1-2所示。
图1-2：支气管镜病理及免疫组化所见
患者于2020年6月19日行支气管镜下支气管肿物冻取术，术后复查胸部CT（2020年6月22日）：如图1-3所示。
图1-3：2020年6月22日，支气管肿物冻取术后胸部CT
PD-1/PD-L1检测（2020年6月30日）：PD-L1阳性（TC＞10%），PD-1高表达（浸润免疫细胞＞15%阳性）。
诊断：右肺鳞癌IV期（cT4N2M1b），PD-L1阳性（TC＞10%），PD-1高表达（浸润免疫细胞＞15%阳性）
第一阶段：免疫联合化疗
患者开始治疗时因PD-1/PD-L1检测结果暂未回报，故患者于2020年6月23日先接受了白蛋白紫杉醇300mg d1 卡铂400mg d1方案化疗，后期PD1/PD-L检测为PD-L1阳性、PD-1高表达。遂于第二周期治疗时，予患者调整为免疫联合化疗，患者分别于2020年7月13日、8月3日、8月25日、9月14日、10月10日应用白蛋白紫杉醇300mg d1 卡铂400mg d1 替雷利珠单抗200mg治疗，共5周期，治疗后疗效评价为部分缓解（PR）。
第二阶段：免疫联合放疗
患者于2020年11月3日及2020年11月24日接受2周期免疫治疗联合放疗，方案为：针对右肺病灶及右侧纵隔淋巴结姑息放射治疗（28GY/14F） 替雷利珠单抗200mg。
第三阶段：免疫维持治疗
2020年12月18日起，继续给予患者替雷利珠单抗200mg Q3W维持治疗至今，最近一次用药时间为2021年3月13日，目前评估病情稳定（SD）。
图1-4：治疗期间患者胸部CT对比图
本例患者主因“咳嗽、咳痰半月，咯血1天”就诊，结合症状、体征及辅助检查结果，患者诊断为右肺鳞癌（cT2aN2M0 IIIA期），PD-L1阳性（TC＞10%），PD-1高表达（浸润免疫细胞＞15%阳性）。考虑到患者分期较晚，无法根治性手术切除，且肺鳞癌患者驱动基因突变的比例很低，靶向药物使用受限，遂予患者一线应用化疗联合免疫治疗（第一周期治疗时因PD-1/PD-L1检测结果未归，故仅应用了单纯化疗），6周期治疗后疗效达PR。随后予以患者2周期免疫治疗联合放疗、以及后续的免疫单药维持治疗，截至2021年3月13日，患者使用替雷利珠单抗单药维持治疗，评估病情为SD。治疗过程中，患者耐受性良好，未见明显不良反应。
一般资料：患者男性，78岁，于2020年1月就诊。
主诉：体检发现肺占位3个月，肺癌根治术后
现病史：患者2019年10月体检发现右上肺占位，于2019年11月25日行CT引导经皮肺活检，病理及免疫组化提示右肺上叶低分化腺癌，进一步完善全身骨显像、头颅MR等检查，未见转移征象，遂于2019年12月5日在全麻下行胸腔镜术中转开放右上肺叶切除联合右下肺背段切除 纵隔淋巴结清扫术及胸腔镜下胸腔粘连松解术。
既往史：高血压病史20年，规律降压治疗，血压控制可；完全左束支传导阻滞、室性早搏病史，有“压缩性骨折”及“锁骨骨折”病史，余无特殊。
个人史：吸烟1200年支，戒烟半年。
ECOG PS评分：1分
胸部CT（2019年11月22日）：如图2-1所示，1.右肺结节；2.右肺门淋巴结增大；3.两肺少许陈旧性病灶；4.右侧第5前肋不规则。
图2-1：2019年11月22日，基线期胸部CT
肺穿刺活检病理（2019年11月25日）：（右上肺穿刺活检）恶性肿瘤，考虑低分化癌。免疫组化符合低分化腺癌。
免疫组化（2019年11月25日）：CKpan（ ），EMA（ ），CK5/6（灶 ），P63（-），P40（-），34β E12（ ），NapsinA（部分 ），TTF-1（ ），LCK（ ），calretinin（-），HBME-1（-），CD68（-），CD163（-），Ki-67（50% ）， SMA（-）， Desmin （-）。
全身骨扫描、颅脑MRI、全腹部CT：未见明显转移征象。
术后病理（2019年12月）：1.（右肺上叶尖段）低分化腺癌，实体型为主，肿块大小2.8*2.5*1.5cm，癌组织紧邻胸膜。2.（右肺上叶后段）肺泡组织增生，纤维组织增生，见大片坏死组织及大量急慢性炎细胞浸润。3.肺切缘未见癌累及。4.送检第2、4组淋巴结（2/2枚）见癌转移；送检第10组淋巴结（0/2枚）及送检第12组淋巴结（0/1枚）未见癌转移。
PD-L1表达水平：肿瘤细胞阳性＞10%。
基因检测：EGFR及ALK、ROS1融合基因均阴性。
诊断：右上肺腺癌术后 （pT1cN2M0），EGFR、ALK、ROS1阴性
第一阶段：化疗
治疗方案：患者于2020年1月14日开始应用AC方案（培美曲塞0.9g d1 卡铂0.4g d1）术后辅助化疗1周期。因新冠疫情，患者第二次化疗延迟。
病情变化：患者于2020年3月3日出现右侧锁骨疼痛，复查胸部CT如图2-2所示，与前片（2020年1月6日）相比：右侧胸腔积气已吸收，左肺部分结节为新增，右侧锁骨骨质破坏范围稍增大，右侧第3-5肋骨骨痂为新增，考虑疾病进展。
图2-2：2020年3月3日，复发后胸部CT
第二阶段：免疫联合化疗
治疗方案：分别于2020年3月10日、2020年4月2日、2020年4月23日、2020年5月21日、2020年6月19日予患者免疫治疗联合化疗，具体方案为：替雷利珠单抗200mg D1 白蛋白紫杉醇300mg D2 卡铂400mg D2。疗效评价：患者一个疗程后患者锁骨疼痛消失，胸部CT见病灶缩小，达到疗效PR，5周期治疗后疗效持续PR。
第三阶段：免疫维持治疗
治疗方案：患者于2020年7月10日至2021年3月16日期间，继续使用替雷利珠单抗200mg单药免疫维持治疗，截至末次随访（2021年2月23日），患者疗效持续PR。
安全性评价：患者用药过程中，持续监测甲状腺功能、心电图、心肌酶谱、肾上腺功能、胸部CT等，未发现免疫相关不良反应出现。
图2-3：治疗期间胸部CT左肺病灶动态变化
图2-4：治疗期间胸部CT右侧锁骨病灶动态变化
本例患者因低分化腺癌行胸腔镜术中转开放右上肺叶切除联合右下肺背段切除 纵隔淋巴结清扫术及胸腔镜下胸腔粘连松解术。术后采用AC方案（培美曲塞0.9g d1 卡铂0.4g d1）化疗1周期。因新冠疫情，患者第二次化疗延迟。随后患者出现右锁骨疼痛症状，复查胸部CT结果示癌灶出现转移。由于术后病理结果显示患者PD-L1高表达，遂予患者“替雷利珠单抗200mg D1 白蛋白紫杉醇300mgD2 卡铂400mg D2”的方案进行5周期免疫联合治疗。治疗1周期后便取得PR疗效，在之后的治疗中，患者疗效持续PR。截至目前，患者使用替雷利珠单抗200mg免疫单药维持治疗，已超8个月，肿瘤持续退缩。在治疗过程中，患者未发现免疫相关不良反应。
肺癌在中国[1]乃至全球[2]范围内均为癌症相关死亡的主要致死原因之一，非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌类型，约占新诊断肺癌的85%，其中30%为鳞状细胞癌[3]。很多患者在诊断时已是晚期，失去了最佳手术时机。并且肺鳞癌患者驱动基因突变的比例很低，靶向药物使用十分受限。在传统的含铂双药化疗时代，晚期肺鳞癌患者的中位生存期（mOS）很难超过1年，患者生存获益不理想，治疗瓶颈亟需突破。近年来，以PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗兴起，为晚期肺鳞癌患者带来了更多的治疗选择及生存获益。
KEYNOTE-407研究[4]虽然奠定了晚期鳞癌患者一线免疫治疗的基础。但是，KEYNOTE-407研究纳入的中国患者较少，我国晚期肺鳞癌患者还需中国研究进一步探索免疫治疗的疗效。2021年4月1日，RATIONALE 307[5]研究于国际著名临床肿瘤期刊JAMA Oncology（影响因子24.8）重磅发表。RATIONALE 307研究旨在评价替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇及卡铂用于既往未接受治疗的局部晚期或转移性鳞状NSCLC患者的有效性和安全性，是一项随机、开放、多中心的Ⅲ期临床研究。其研究结果显示：在晚期鳞状NSCLC患者一线治疗中，对比单纯化疗，替雷利珠单抗联合化疗可显著延长患者的无进展生存期（PFS，7.6个月/7.6个月 vs. 5.5个月），显著提高治疗的客观缓解率（ORR，73%/75% vs. 50%），且不需要考虑PD-L1表达水平，同时替雷利珠单抗联合化疗治疗安全可耐受。RATIONALE 307研究的成功，是以替雷利珠单抗为主的免疫治疗方案在晚期肺鳞癌患者一线治疗中卓越临床价值的良好体现，为晚期肺鳞癌患者提供了有效的中国方案，更是世界对替雷利珠单抗这一国产原研药物的高度认可。基于这一喜人的研究结果，国家药品监督管理局（NMPA）已正式批准替雷利珠单抗用于晚期肺鳞癌一线治疗适应症。其也是目前唯一有肺鳞癌适应症的国内自主研发的PD-1单抗。
病例1患者的治疗经过便是替雷利珠单抗一线治疗晚期肺鳞癌患者临床疗效的真实写照。患者右肺鳞癌IV期（cT4N2M1b），PD-L1阳性。在免疫联合化疗阶段病灶迅速退缩，疗效PR后进入免疫单药维持治疗阶段，截至发稿，患者仍维持着平稳的治疗疗效。替雷利珠单抗果然在治疗中也不负众望，强效出击、快速缩瘤，有效改善患者病情，为患者带来快速获益。
替雷利珠单抗不仅是在鳞状NSCLC患者的治疗中表现优异，其在非鳞状NSCLC的治疗疗效也可圈可点。RATIONALE 206研究[7]是一项替雷利珠单抗联合化疗一线治疗中国晚期肺癌患者的Ⅱ期临床研究，该研究囊括了肺癌的各个组织类型，包括非鳞NSCLC、鳞状NSCLC、SCLC，旨在初步评估替雷利珠单抗联合化疗治疗肺癌的有效性与安全性。其研究结果显示非鳞NSCLC队列的mPFS达到9个月。正是RATIONALE 206研究打下的坚实基础，后续开展的针对非鳞癌的RATIONALE 304研究也取得了阳性成果。在2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，公布了RATIONALE 304研究[7]的中期数据结果。这是一项针对中国人群的替雷利珠单抗联合化疗一线治疗IIIB/IV期非鳞非小细胞肺癌的关键III期临床研究，研究共入组了334名患者，以2：1比例随机分配至替雷利珠单抗联合化疗组（A组，n=223）及单纯化疗组（B组，n=111），中位随访时间9.8个月（95%CI: 9.23，10.38）。研究结果显示，相比单纯化疗，联合替雷利珠单抗治疗可显著改善PFS（中位PFS:9.7 月 vs 7.6月;P=0.0044; HR=0.645 [95% CI: 0.462，0.902]），并且具有更高的ORR和更长的DoR，替雷利珠单抗联合化疗组的ORR达57%（95%CI: 50.6，64.0），CR达3.1%，中位DoR达8.5个月（95%CI: 6.80，10.58）。且替雷利珠单抗联合化疗具有良好的安全性和耐受性。RATIONALE 304研究大获成功，充分证明了替雷利珠单抗在晚期非鳞NSCLC患者治疗中的突出疗效优势。
病例2中的患者，确诊时为低分化腺癌并接受了手术治疗，术后病理提示第2、4组淋巴结见癌转移，患者PD-L1表达阳性，EGFR及ALK、ROS1融合基因均阴性。术后采用AC方案（培美曲塞0.9g d1 卡铂0.4g d1）1周期化疗，因新冠疫情影响，后续的化疗延迟，并在短期内出现了癌灶转移。基于前期的临床研究探索，予患者进行了5周期替雷利珠单抗联合化疗。治疗1周期后便取得PR疗效，在之后的治疗中，患者疗效持续PR。截至2021年03月16日，患者仍在使用替雷利珠单抗200mg免疫单药维持治疗，并获得了超1年的无进展优质生存。此外，患者在免疫治疗期间总体安全性良好，生活质量也得以保障。
无论是鳞状NSCLC还是非鳞状NSCLC的治疗领域，替雷利珠单抗均为患者带来了临床疗效的提升，其独特的结构优势是临床疗效的基础——作为目前唯一成功对Fc段进行了特殊基因工程改造的PD-1单抗，替雷利珠单抗Fc段独特改造避免抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP）、Fab段彻底持久阻断PD-1/PD-L1结合、半衰期长、抗肿瘤活性强等四大主要药学优势[9-10]共同铸就了替雷利珠单抗对于多种病理类型的肺癌均具有强大的临床疗效和良好的安全性。替雷利珠单抗在肺癌领域的广泛布局、更多研究数据均值得期待。
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参考文献：
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