百例之约｜晚期肺鳞癌一线免疫联合化疗，2周期后肿瘤缩小超50%
根据最新公布的《中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂临床应用指南（2021版）》指南，替雷利珠单抗基于在肺癌领域的RATIONALE 307、304和303三项研究的优异数据，一举在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一、二线免疫治疗中获得指南全面推荐，填补了我国自主研发免疫检查点抑制剂在该领域的多项空白，使民族品牌创新药物地位再登新高，更为国内广大NSCLC患者带来了更多获益可及的希望。本期将分享2例晚期肺鳞癌病例，患者经替雷利珠单抗联合化疗一线治疗后快速应答，均在短期内出现肿瘤退缩，治疗期间安全性良好，未来疗效可期。
（病例一提供者泰州市人民医院肿瘤科主治医师夏阳教授，病例二提供者泰州市中医院主治中医师谢磊教授，病例点评专家王祥教授）
夏阳 教授
泰州市人民医院肿瘤科主治医师
南京医科大学博士
江苏省免疫学会转化医学分会青年委员
泰州市311第三层次培养人才
2013-2016年在美国密歇根大学癌症中心从事肿瘤干细胞及肿瘤免疫方面的研究，发表SCI论文3篇，回国后入选国家卫健委全球卫生后备人才库计划，并参与多项省、市级科研项目的研究。现从事胸部肿瘤（食管癌、肺癌）的化放疗、靶向治疗、免疫治疗方面的临床医疗及科研工作。
一般资料：患者男性，67岁，于2020年10月1日入院。
主诉：左肺癌术后肺内转移。
现病史：患者8年前因“左肺鳞癌”行切除术，术后行放化疗，具体不详；近期发现出现肺内转移并伴有咳嗽、咳痰及胸闷症状。
既往史：高血压病史10年，现口服厄贝沙坦降压治疗；2017年7月14日行“冠状动脉造影 支架植入术”。
个人史/家族史：无吸烟史，否认家族恶性肿瘤遗传史。
查体：双肺呼吸音低，余无明显阳性体征。
肿瘤标记物：CEA 12.83ng/ml（↑），CYFRA21-1 3.56ng/ml（↑）。
胸部增强CT（2020年10月26日）：左肺癌术后改变；右上肺门区转移灶，大小约46×45mm；右侧肺门及纵隔淋巴结肿大转移；如图1-1所示。
图1-1：基线胸部CT（2020年10月26日）
CT引导下肺穿刺病理（2020年10月30日）：非小细胞癌，倾向鳞癌。考虑肿瘤肺内转移。
临床诊断：1.左肺鳞癌术后；2.右上肺鳞癌，考虑肺内转移；3.淋巴结继发恶性肿瘤；4.冠状动脉支架植入后状态；5.高血压
化疗联合免疫治疗
治疗方案：因患者分期晚且合并基础疾病，暂无手术指征。经患者和家属充分知情同意并签署知情同意书后，患者于2020年11月8日开始接受化疗联合免疫治疗，具体方案为“白蛋白紫杉醇200mg d1/8 顺铂40mg d1-3 替雷利珠单抗 200mg d1”，共4周期；末次治疗时间为2021年2月24日。
影像学及疗效评价：患者治疗期间刺激性咳嗽症状较前明显减轻，先后于2周期、4周期联合治疗后复查胸部增强CT，见肿瘤较前缩小，两次复查时病灶大小分别为16×9mm、14×8mm，治疗前后病灶动态变化如图1-2所示。2周期及4周期治疗后疗效评价均为部分缓解（PR）。
图1-2：从左至右分别为治疗前、2周期及4周期治疗后胸部CT
安全性评价：患者用药期间间断出现胸壁轻微疼痛及乏力，停药后可自行好转。
本例患者老年男性，既往高血压及冠状动脉支架植入后状态，因“左肺癌术后肺内转移”就诊，根据患者病史、辅助检查和CT引导穿刺活检病理结果，明确诊断为左肺鳞癌术后、右上肺鳞癌考虑肺内转移，存在右侧肺门及纵隔淋巴结转移。经患者和家属充分知情同意并签署知情同意书后，患者于2020年11月8日开始接受替雷利珠单抗联合化疗，患者在治疗后的复查中病灶持续缩小，症状明显改善，疗效评价为PR。在治疗期间患者药物耐受性良好，无明显药物相关不良反应。患者治疗期间CEA、CYFRA21-1变化如表1-1、1-2所示。
表1-1：治疗期间CEA变化趋势
表1-2：治疗期间CYFRA21-1变化趋势
谢磊 教授
泰州市中医院主治中医师
硕士研究生
毕业于浙江中医药大学，泰州高层次人才，江苏省抗癌协会传统医学专业委员会青年委员，熟练掌握肺癌、直肠癌、宫颈癌、乳腺癌等各种恶性肿瘤的诊断及放疗技术，尤其擅长食管恶性肿瘤的放射治疗及放疗并发症、后遗症的处理技术。发表论文数篇。
一般资料：患者老年男性，72岁，于2021年2月15日就诊。
主诉：咳嗽、咳痰伴胸部疼痛不适1月余。
现病史：患者2021年1月上旬无明显诱因出现咳嗽、咳痰，痰少色白，不易咳出，伴右胸部疼痛不适。外院查胸部CT提示：右上肺占位性病变。
既往史：高血压病史30余年，血压控制可。
个人史/家族史：吸烟、饮酒史30余年，间断饮酒3-4两/次，吸烟40支/日，近3月已逐渐控制；无与本疾病相关的家族性疾病史。
查体：右上肺呼吸音稍低，余未见明显阳性体征。
三大常规、凝血功能、肝肾功能、心电图无明显异常。
肿瘤标记物（2021年2月16日）：CYFRA21-1 14.16ng/ml（↑）；CEA 10.39ng/ml（↑）。
胸部CT平扫 增强（2021月2月17日）：右肺上叶（大小约44×24mm）、左肺下叶（大小约24×20mm）占位，转移瘤可能；如图2-1所示。
图2-1：基线胸部CT平扫 增强（2021年2月17日）
腹部增强CT：未见转移病灶征象。
CT引导下右上肺肿块穿刺活检（2021年2月17日）：术后病理：鳞状细胞癌，角化型。免疫组化：CKpan（ ）、CK5/6（ ）、P40（ ）、CK7（ ）、TTF-1（-）、Stathmin（2 ）、RRMI（3 ）、LRP（3 ）、ERCC1（2 ）、Ki-67（约80%）。
基因检测（2021年2月17日）：无驱动基因阳性，PD-L1蛋白 TPS 80%。
临床诊断：1.肺鳞状细胞癌（cT2bNxM1b Ⅳ期）；2.高血压
治疗方案：患者右肺上叶、左肺下叶均有病灶，无法行根治性手术切除。结合患者及家属治疗意见，充分知情同意并签署知情同意书后，患者于2021年2月25日开始接受化疗联合免疫治疗，具体方案为“白蛋白紫杉醇 300mg d1 顺铂 30mg d1-4 替雷利珠单抗 200mg d1，Q3W”，共3周期。末次用药时间为2021年4月8日。
影像学及疗效评价：胸部CT平扫 增强（2021年4月7日）：右上肺目标病灶2周期治疗后为26×9mm，左下肺叶目标病灶2周期治疗后为12×8mm；如图2-2所示。疗效评估为PR。
图2-2：2周期治疗后胸部CT平扫 增强（2021年4月7日）
安全性评价：安全耐受性良好。
本例患者老年男性，因“咳嗽、咳痰伴胸部疼痛不适1月余”就诊，根据病史及相关辅助检查结果，确诊为肺鳞状细胞癌（cT2bNxM1b Ⅳ期），PD-L1高表达。经患者及家属充分知情同意并签署知情同意书后，患者于2021年2月25日开始接受替雷利珠单抗联合化疗，现已完成3周期治疗，2周期治疗后复查肺靶病灶明显缩小，疗效评估为PR。治疗过程中患者安全耐受性良好。患者治疗期间CEA、CYFRA21-1变化如表2-1、2-2所示。
表2-1：治疗期间CEA变化趋势
表2-2：治疗期间CYFRA21-1变化趋势
王祥 教授
主任中医师
泰州市中医院肿瘤科副主任
江苏省抗癌协会传统医学委员会委员
泰州市抗癌协会委员
从事肿瘤内科治疗近20年
肺癌病死率和发病率在我国多种恶性肿瘤疾病中均高居首位[1]。肺癌有多种组织学亚型，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌的80%～85%，肺鳞癌又占NSCLC的25%-30%，是NSCLC的第二大常见亚型。与腺癌相比，晚期肺鳞癌患者的预后更差，一方面，由于早期缺乏明显的临床症状且疾病进展迅速，较多患者确诊时已处于疾病晚期，正如本篇的病例二患者；另一方面，即便处于疾病早期有幸进行根治性手术治疗的患者，也可能在术后面临复发和转移，复发转移后的治疗往往更为棘手。
目前晚期鳞状NSCLC患者一线治疗仍以传统含铂两药化疗为主，但治疗效果有限。有效的全身联合治疗成为改善晚期肺鳞癌患者预后的主要手段和希望。但是，由于缺少驱动基因突变，针对肺腺癌的表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂、间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂等靶向药物均对肺鳞癌的疗效欠佳，新兴的肿瘤免疫治疗成为肺鳞癌治疗的新策略。KEYNOTE 407研究[2]奠定了免疫治疗联合化疗在晚期肺鳞癌一线治疗的地位，但国内可用的免疫治疗药物种类及可及性均十分有限，远不能满足临床需求。面对这一临床空白，替雷利珠单抗针对晚期肺鳞癌患者的一线治疗研究——RATIONALE 307研究自启动以来便被广泛关注，在万众期盼中，该研究的阳性结果[3]使得替雷利珠单抗联合紫杉醇类药物/卡铂方案顺利在我国获批为肺鳞癌的标准一线治疗方案。
该研究结果曾在2020年相继在ASCO、ESMO、CSCO、NACLC等多个全球顶级肿瘤学术大会亮相，以大样本中国患者数据确证了替雷利珠单抗联合化疗的疗效及安全性显著优于单纯化疗方案。2021年4月1日，“替雷利珠单抗联合化疗对比单纯化疗一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌的随机Ⅲ期临床研究（RATIONALE 307研究）”于国际著名临床肿瘤期刊JAMA Oncology（影响因子24.8）发表。根据文章中发表的数据显示，在RATIONALE 307研究中，对于ⅢB期和Ⅳ期鳞状NSCLC患者的一线治疗，替雷利珠单抗联合传统化疗方案（紫杉醇/白蛋白紫杉醇 卡铂）相较于单纯化疗（紫杉醇 卡铂）显著延长了主要终点——独立审查委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS，7.6个月/7.6个月对5.5个月），显著降低疾病进展风险分别达48%和52%，且不论肿瘤分期、PD-L1表达状态等多项分层因素，各亚组PFS均一致获益。客观缓解率（ORR）和中位缓解持续时间（DoR）上，替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇 卡铂同样显著优于单纯化疗（73%/75%对50%；8.2个月/8.6个月对4.2 个月），且各PD-L1亚组ORR一致获益。
替雷利珠单抗是百济神州自主研发的PD-1抑制剂，是目前唯一对Fc段进行了特殊基因工程改造的PD-1抑制剂，通过对Fc段的改造，替雷利珠单抗最大限度消除了抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）。在解除T细胞的免疫抑制的同时，最大程度保留效应性T细胞数量及功能，增强抗肿瘤活性，潜在减少耐药发生，减少了对治疗的不良影响[4]。此外，替雷利珠单抗具有更高的PD-1亲和力、更加缓慢的解离速率以及更长的半衰期，可以使替雷利珠单抗能够更彻底、更持久地阻断PD-1与PD-L1的结合[5]。
本次分享的病例一患者左肺鳞癌术后8年出现右肺内转移，伴右侧肺门及纵隔淋巴结转移。患者分期晚且合并基础疾病，无法行手术治疗。病例二患者初诊即处于肺鳞癌晚期（cT2bNxM1b Ⅳ期），右肺和左肺均存在肿瘤病灶，亦无法进行根治性手术切除治疗，但在确诊时伴有PD-L1高表达，是免疫治疗的获益潜在人群。两例患者都在接受了“白蛋白紫杉醇 顺铂 替雷利珠单抗”的化疗联合免疫治疗方案后，短期内靶病灶明显缩小，经影像学评估疗效为PR，且安全耐受性好，无明显免疫治疗相关不良事件（irAEs）。期待患者在后续的治疗后能够获得更好的临床获益。
除了在晚期鳞状NSCLC中的出色表现，根据RATIONALE 304研究的结果，替雷利珠单抗联合化疗用于一线治疗局部晚期或转移性非鳞NSCLC的新适应症申请已获NMPA受理，即将获批。近期，根据CSCO发布的《中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂临床应用指南（2021版）》[6]，对于晚期鳞状NSCLC一线治疗，替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇 铂类以1A类证据被作为Ⅰ级推荐，填补了鳞状NSCLC的一、二线治疗及非鳞NSCLC二线治疗推荐中民族品牌免疫治疗药物空白，开启了国内自主研发免疫检查点抑制剂在NSCLC治疗的新篇章。替雷利珠单抗作为我国自主研发创新药物的成功范例，期待未来能够有更多的晚期肺癌患者从中获益。