SHP2抑制剂可能扭转肺癌对奥希替尼耐药的局面

奥希替尼作为第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），用于一线治疗EGFR突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，自上市以来热度一直不减，其中位总生存期较一代靶向药相比显著延长，无论从治疗效果还是安全性和生活质量方面来说，一线奥希替尼均优于一代药和二代药。但无论多好的药，总会产生耐药性。

（奥希替尼）

最近，德克萨斯大学安德森癌症中心和Navire制药公司附属公司BridgeBio Pharma的临床前研究发现，新型SHP2抑制剂IACS-13909可能能够克服非小细胞肺癌(NSCLC)治疗的耐药机制。发表在《癌症研究》中的数据提出了一种可能治疗对靶向EGFR抑制剂osimertinib（奥希替尼）产生耐药性的癌症的新方法。

IACS-13909是一种选择性变构SHP2抑制剂，由Navire Pharma和MD Anderson治疗发现部门联合开发。

Nancy Kohl博士说:“像osimertinib（奥希替尼）这样的酪氨酸激酶抑制剂，最初似乎能有效地抑制肿瘤生长，但当患者仍在接受治疗时，可能会产生多种耐药机制。这项研究表明，IACS-13909能够抑制多种信号通路下游的一种蛋白质，是克服这些常见肿瘤耐药机制的一种很有前途的方法。”

随着时间的推移，非小细胞肺癌患者经常会对奥希替尼产生耐药性，这可能是由于表皮生长因子受体（EGFR）的其他突变阻断了药物的活性，或是通过激活代偿信号通路引起的。SHP2是一种作用于这些通路下游的蛋白质，是MAPK信号通路完全激活的”必需品”，而MAPK信号通路可以促进肿瘤的生长、增殖和存活。

当IACS-13909作为单药，并与奥希替尼在体内联合使用时，研究结果是一致的。体外联合治疗可使对奥希替尼敏感的肿瘤产生更长时间、更持久的反应，并在奥希替尼耐药模型中刺激肿瘤消退。

参考资料：

Sun Y, Meyers, BA, Czako B, et al: Allosteric SHP2 inhibitor IACS-13909 overcomes EGFR-dependent and EGFR-independent resistance mechanisms towards osimertinib. Cancer Res. September 14, 2020 (early release online).