刘俊教授：食管癌免疫新辅助治疗方案选择须因人而异
与肺癌同为胸部肿瘤的食管癌似乎总是「活」在肺癌「老大哥」的阴影下。
早在 2018 年 6 月 15 日，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）即迎来国内首个 PD-1 免疫检查点抑制剂用于二线治疗，但是在整整两年后（2020 年 6 月 17 日），国内才有 PD-1 单抗获批二线治疗晚期食管鳞癌，而此时帕博利珠单抗早已在国内获批 3 个晚期 NSCLC 一线治疗适应证。
但在 2020 年，食管癌免疫治疗「奋起直追」，而且已显露超越肺癌「老大哥」的态势。
先有帕博利珠单抗联合含铂化疗（顺铂+5-氟尿嘧啶）一线治疗局部晚期不可手术或转移性食管癌的 III 期临床研究 KEYNOTE-590 于 2020 年 9 月 21 日在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上首次公布研究结果，显示帕博利珠单抗联合化疗一线治疗方案在包括总生存（OS），无疾病进展生存（PFS），肿瘤客观缓解率（ORR），所有评估终点指标都要优于对照化疗方案（安慰剂+化疗）1。
短短两个月后（2020 年 11 月 23 日），帕博利珠单抗联合化疗一线治疗晚期食管癌的适应证递交我国国家药品监督管理局（NMPA）上市申请并获得受理，向获批的目标又向前迈了一大步。
此外，PD-1 联合化疗的「势头」并未止步于晚期食管癌一线治疗，可谓正「马不停蹄」地迅速挺进局部晚期可手术食管癌的新辅助治疗。
其中，中国年轻专家学者牵头的多项研究已初绽「锋芒」。2020 年的 ESMO 和 ESMO Asia 会议相继公布了 3 项 PD-1 联合化疗作为可手术食管癌新辅助治疗研究的积极结果，并支持开展进一步的临床研究；上海交通大学附属胸科医院放疗科副主任医师刘俊教授与上海胸科医院食管外科主任李志刚教授于 2019 年-2020 年期间合作开展了 PD-1 单抗联合化疗用于多站淋巴结转移的局部晚期胸段食管鳞癌新辅助治疗的 II 期研究（NICE 研究）；同年年末，帕博利珠单抗联合新辅助同步放化疗治疗局部进展期食管鳞癌的安全性和可行性的 Ib 期临床研究（PALACE-1）结果在欧洲杂志期刊 European Journal of Cancer 发表。
可以说，帕博利珠单抗为晚期食管癌一线和二线治疗带来的这场「革命」正在如火如荼的开展。那么，在局部晚期食管癌新辅助治疗领域，帕博利珠单抗是否也能「如法炮制」引领新的治疗格局？未来是免疫联合化疗，还是免疫联合放化疗，或免疫联合放疗占据食管癌新辅助治疗的主导地位？
在今年 1 月召开的美国临床肿瘤学会消化大会（ASCO-GI）期间，本平台采访了 上海交通大学附属胸科医院放疗科副主任医师刘俊教授。
记者：2020 年有哪些食管癌免疫治疗的临床研究让您印象深刻？
刘俊教授：近几年食管癌免疫治疗的临床研究和临床实践都取得了很大的进展和进步。
2019 年包括 KEYNOTE-181 和 ATTRACTION-3 在内的几个很重磅的临床研究为晚期食管癌的二线治疗带来突破，推动了临床实践大踏步前进。2020 年 KEYNOTE-590 的研究结果公布，为晚期食管癌的一线治疗树立了全新的标准。
今年 ASCO-GI 公布了 KEYNOTE-590 患者报道的健康相关的生活质量结果（Patient Reported Health-related Quality of Life Outcome），我也很感兴趣。
2021 ASCO-GI 公布的 KEYNOTE-590 患者报道的健康相关的生活质量结果 2
在临床实践中，我们担心增加免疫治疗药物是否会降低患者的生活质量，但 KEYNOTE-590 的研究结果显示，化疗加上帕博利珠单抗治疗在提高疗效的同时，并没有降低患者生活质量，反而，患者在某些方面的生活质量还更好。
记者：为什么要关注食管癌治疗方案对于患者生活质量的影响？
刘俊教授：食管癌是具有中国特色的高发疾病，每年新发病人数、死亡人数都占世界的一半以上。目前主要治疗方法仍然是手术为主，对于不可手术的患者，放疗也是一种非常重要的手段。
食管癌患者最主要的症状是吞咽困难，因此严重影响患者生活质量。食管癌患者的手术范围一般较大，比如很多患者会接受颈胸腹三切口三野清扫的手术，该手术对患者生活质量可造成较大的影响。如果再加上术前化疗或放化疗，则影响会更大。
有研究数据显示，从癌症治疗营养学角度考虑，食管癌是受营养不良影响最严重的疾病，这表明食管癌患者普遍生活质量是比较差的。有一项由中国专家牵头开展的 III 期临床研究结果显示，给与初诊晚期食管癌和胃癌患者抗肿瘤治疗之外的个体化营养和心理支持治疗，相比单纯的抗肿瘤治疗，可以显著改善患者的 OS，降低死亡风险。这说明，食管癌患者的生活质量关系到患者的体能情况，从而影响抗肿瘤药物疗效。
因此，在食管癌免疫治疗时代，关注免疫治疗给患者带来的生活质量影响是非常有必要的。既要让患者活得长，更要让他们活得好，活得好有可能可以带来更长的生存。
记者：作为放疗科医生，您为什么关注免疫联合化疗的临床研究？
刘俊教授：上海交通大学附属胸科医院食管癌 MDT（多学科综合治疗）开展得很好，放疗科与胸外科合作紧密。目前，食管癌新辅助同期放化疗是标准治疗，但是对于多站淋巴结转移食管癌，新辅助同期放化疗带来的疗效不尽人意。在这些患者中，相当多的临床分期是Ⅳa 期，因此即使是勉强完成了新辅助同期放化疗，预后也较差，而且毒副反应也较大。 因此这部分病人一直是放疗科的痛点，也是胸外科的痛点。
因此，当 2019 年，多个免疫二线治疗晚期食管癌的临床研究结果公布以后，我们就和胸外科的李志刚教授一起考虑是否能借助免疫治疗来提高这部分患者的疗效，并决定开展 NICE 临床研究。
记者：ESMO 会议上公布了几个新辅助免疫加化疗的初步结果，大多数的 pCR 率不到 20%，而 NICE 研究达到了 40% 以上。您认为是什么原因造成如此大的差异？
刘俊教授：这和研究选用的与 PD-1 搭档的化疗方案相关。NICE 研究中我们选择了白蛋白紫杉醇联合卡铂的化疗方案，而白蛋白紫杉醇剂量是 100 mg/m2,IV（静脉注射）,qwk（每周），在短短 6 周时间总量达到 600 mg/m2，以及卡铂 (药代动力学 AUC = 5,IV,q3w（每 3 周）)；如此高剂量的化疗方案在以往是不可想象的。
记者：选择如此高白蛋白紫杉醇剂量的依据是什么？
刘俊教授：在选择化疗方案时，我们参考了帕博利珠单抗联合化疗一线治疗晚期肺鳞癌的 III 期临床研究 KEYNOTE-407。 KEYNOTE-407 采用白蛋白紫杉醇的剂量就是 100 mg/m2, IV, qwk, 联合治疗的 ORR 达到 62.6%，安全性佳。
KEYNOTE-407 研究设计以及 ORR3
记者：不同化疗方案的选择是否影响疗效？
刘俊教授：化疗方案的选择肯定是非常重要的。日本开展 DCF（多西紫杉醇、顺铂和 5-FU）的三联化疗方案非常广泛，DCF 用于食管癌新辅助治疗的 pCR 率在 20% 左右，这是非常不可思议的。在国内的临床实践中，新辅助化疗的 pCR 率约在 3%-8%；这说明不同的化疗方案对 pCR 率的影响是非常大的。
记者：高 ORR 是源于免疫和化疗的叠加效应还是协同作用？
刘俊教授：我相信是协同作用。2019 年发布的三个 PD-1 单药二线治疗晚期食管癌的 ORR 维持 15%-20%。而 KEYNOTE-590 研究的数据显示化疗对照组的 ORR 也只有 30%，两者叠加的 ORR 应该在 45%-50% 之间。NICE 研究我相信也是由于协同作用。当然该研究目前还仅是一个小样本的研究，仍需要大样本的 III 期临床研究结果来验证。
记者：估计要等多久才能看到由国内学者牵头开展的研究能改变食管癌新辅助治疗临床实践？
刘俊教授：我们即将开展的 NICE2 临床研究，以及中国医学科学院肿瘤医院李印教授牵头开展的免疫+化疗对比化疗新辅助治疗的研究都是大型的Ⅲ期临床研究，但这些研究结果真正能影响临床实践，预计还需要 5 到 8 年以后。
日本的 JCOG-1109 临床研究于 2012 年 11 月开展， 2020 年 ASCO 只公布了三个治疗组 (两组不同化疗方案和一组同期放化疗) 的毒副反应的差别。这说明把一个临床研究做完美需要花费很长时间，唯有静下心来做一件事情才会取得令人信服的研究结果。由我国专家牵头开展的 NEOCRTEC 5010 的 III 期临床研究也花费了很长时间，但奠定了新辅助同步放化疗治疗食管鳞癌的标准地位。在免疫治疗时代若要改变临床实践，研究证据必须充分。
记者：您对 pCR 率和 OS 的转化怎么看？
刘俊教授：虽然研究会较快看到 pCR 率，但是，pCR 率能否转化为总生存（OS）还存在争议。目前很多医生会认为，新辅助化疗的 pCR 率虽然低，但最终的 OS 并不次于新辅助同步放化疗。所以，pCR 率和 OS 直接划等号还不能令人信服。
记者：接受新辅助免疫治疗的患者，在术后是否需要接受维持治疗？免疫维持治疗的不良反应是否需要重视？
刘俊教授：参考中期肺癌的新辅助免疫联合化疗方案，食管癌术后一般还是建议进行一年的免疫维持治疗。但是，使用时间长 PD-1 的毒副反应一定会有所增加。
虽然免疫治疗的不良反应的整体发生率比化疗低，副作用轻，但严重的免疫相关不良反应也有一定发生的概率，有些少见的不良反应，比如免疫性心肌炎、免疫性神经病变等的致死率也非常高。
在 ESCORT 临床研究中，免疫治疗组的致死率达到 3.1%，而二线化疗组只有 1.4%。这说明虽然免疫治疗带来的总体不良反应发生率不高，但一旦发生，要倍加重视。比如一定要当心免疫性肺炎，虽然整体发生率只有 5%～8%。所以，在免疫治疗时代，对于不良事件的管理要给与格外的关注。
记者：未来，可手术的局部进展期食管癌的新辅助治疗是免疫联合化疗，还是免疫联合当前的标准，同步放化疗？
刘俊教授：未来究竟是新辅助免疫联合化疗，还是新辅助免疫联合同期放化疗，目前还没有定论。我想，治疗方案的选择需要根据病人情况而个性化制订。
如果选择免疫联合同期放化疗这种局部治疗联合系统治疗的模式，患者肿瘤负荷不能太高，病变范围不能太大，淋巴结转移也不能太广泛。而对于淋巴结转移相对比较广泛的局部晚期食管癌患者，我个人觉得可能新辅助免疫联合化疗模式更合适。
免疫联合放疗在食管癌新辅助治疗领域的探索还不多，我个人觉得这也是一个值得探索的方向。
记者：免疫+化疗治疗是否会改变同步放化疗作为食管癌新辅助治疗的标准地位？
刘俊教授：放疗和免疫相辅相成，放疗和免疫联合有理论基础。但更重要的问题是免疫、放疗、化疗如何排兵布阵。
即使未来研究结果证明免疫联合化疗新辅助治疗方案更好，也不能就说放疗在食管癌新辅助治疗中没有地位。但是，免疫联合放疗一定要精准选择合适人群，做到疗效最大化的同时，不良反应发生率最低，这个非常重要。
当前有两个针对局部晚期不可手术切除的食管癌临床研究，包括 KEYNOTE-975 和 ESCORT-CRT。可以看到，研究对于入组人群的要求是非常严格的，例如对于食管癌病变的范围，以及肺部接受放射的剂量都有严格的限制，这种严格控制的程度与临床实践中开展的同期放化疗是截然不同的。
所以，我相信在临床实践中，新辅助免疫联合同期放化疗也需要选择合适的患者人群。如果不加选择地使用，产生的并发症一定是医生和患者都无法接受的。
记者：放疗科医生如何应对免疫时代？
刘俊教授：免疫联合化疗已经带来了不错的疗效，我想免疫治疗时代对放疗科医生既是挑战也是机会。
挑战是我们需要细分人群、针对未被满足的治疗需求来设计科学的研究。另一方面，对免疫和放疗的组合我们抱有信心，而且有很多临床研究已经证明联合治疗的价值，并提示免疫和放疗具有非常好的协同作用。
但是免疫和放疗结合，第一要关心它的疗效，第二务必要关注毒副反应的管理。如何更好地把免疫与放疗结合在一起，以及与化疗或者抗肿瘤新生血管药物治疗结合在一起，都应当平衡好疗效和毒副反应，这是非常重要的。
专家简介
参考文献
1.Ken Kato et al., Pembrolizumab Plus Chemotherapy Versus Chemotherapy as First-Line Therapy in Patients with Advanced Esophageal Cancer: The Phase 3 KEYNOTE-590 Study, ESMO 2020, LBA 8
2.Mansoor W etal., Health-related quality of life (HRQoL) of pembrolizumab plus chemotherapy versus chemotherapy as first-line therapy in patients with advanced esophageal cancer: The phase III KEYNOTE-590 study. 2021 ASCO-GI, Abstract 168
3.L. Paz-Ares et al., Pembrolizumab Plus Chemotherapy in Metastatic Squamous NSCLC: Final Analysis and Progression After the Next Line of Therapy (PFS2) in KEYNOTE-407, ESMO，2019