纳武单抗联合伊匹单抗可提高肉瘤样肾细胞癌患者的生存率并表现出活性

试验发现

与舒尼替尼（sunitinib，Sutent）相比，纳武单抗（nivolumab，Opdivo）和伊匹单抗（ipilimumab，Yervoy）的联合免疫治疗提高了具有肉瘤样特征的晚期肾细胞癌（RCC）患者（包括具有中低风险特征的患者）的生存率和缓解率。

这些发现来自于对3期CheckMate 214临床试验的事后分析。在2018年，该试验结果表明，与舒尼替尼相比，纳武单抗和伊匹单抗联合治疗中低风险晚期肾细胞癌患者的疗效更好。该研究最终导致FDA批准该联合治疗方案用于治疗中低风险、先前未经治疗的晚期肾细胞癌患者。

在事后分析中，由德克萨斯大学MD安德森癌症中心癌症医学部泌尿生殖医学肿瘤系教授Nizar M.Tannir博士领导的研究人员试图在具有肉瘤样特征的晚期RCC患者亚组中进一步测试FDA批准的联合疗法。

试验数据

传统治疗具有肉瘤样特征的晚期RCC患者的方法是细胞毒性化疗和靶向治疗，如VEGF和mTOR抑制剂，但这些治疗效果有限。基于对免疫检查点抑制剂在该患者群体中的潜在疗效的初步研究以及良好的初步分析数据，Tannir等人对139名患者给予纳武单抗和伊匹单抗或舒尼替尼（对照组）进行治疗研究。

试验按1:1的比例将患者分成两组。共有73名患者接受纳武单抗和伊匹单抗联合治疗，65名患者接受舒尼替尼治疗。免疫治疗联合组患者接受纳武单抗 3 mg/kg和伊匹单抗 1 mg/kg，每3周4次。患者在完成联合治疗后每2周接受一次纳武单抗维持治疗。舒尼替尼组的受试者口服50毫克，每日一次，持续4周，周期为6周，2周后为一周期。试验中所有的治疗都持续到出现疾病进展或不可接受的毒性。

事后分析中探讨的终点与初步分析中探讨的终点相似，包括总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和总缓解率（ORR）。对所有患者进行了安全性评估。

根据基线肿瘤PD-L1表达水平（≥1%vs<1%）对患者进行了分层。

在被纳入分析的患者中，纳武单抗和伊匹单抗组患者的中位年龄为58岁（范围为35-84岁），舒尼替尼组的中位年龄为61岁（范围为39-79岁）。试验中的大多数患者是男性，占两组的74%。IMDC预后评分基本处于中等水平，包括73%的纳武单抗和伊匹单抗组患者和74%的舒尼替尼组患者。接受联合免疫治疗的大多数患者来自美国（46%），但舒尼替尼组的患者主要来自加拿大或欧洲（45%）。两组的肾切除术史比例相似，联合组为89%，对照组为83%。最后，最常见的转移部位是肺，在联合治疗组患者中占78%，而对照组占77%。

事后分析的中位随访期为47.7个月。患者接受免疫疗法联合治疗的中位治疗时间为7.9个月（范围为4.2-14.5），接受舒尼替尼治疗的中位治疗时间为4.7个月（范围为2.9-6.4）。

纳武单抗和伊匹单抗组的中位OS未达到（95%CI，25.2个月-不可估计[NE]），而舒尼替尼组（HR，0.45；95%CI，0.3-0.7；P=0.0004）为14.2个月（95%CI，9.3-22.9）。另一方面，与舒尼替尼组（HR，0.54；95%CI，0.3-0.9；P=0.0093）PFS为5.1个月（95%CI，4.0-6.9）相比，纳武单抗和伊匹单抗组PFS显著延长，为26.5个月（95%CI，8.4-NE）。舒尼替尼组的ORR为23.1%（95%CI，14%-35%），接受纳武单抗和伊匹单抗治疗患者的ORR也较高，为60.8%（95%CI，49%-72%）（P<0.0001）。联合组完全缓解率为18.9%，对照组仅为3.1%。

值得注意的是，纳武单抗和伊匹单抗组观察到的益处与基线PD-L1表达无关。

试验安全性

在安全性方面，联合治疗组有97%的患者出现治疗相关不良事件（AE），舒尼替尼组也有97%的患者出现不良事件。此外，联合组有49%的患者出现3/4级不良事件，而对照组为45%。据报道，免疫治疗组有21%的患者因出现不良事件而中止治疗，而舒尼替尼单药治疗组仅为12%。

发生的免疫相关事件包括肺部事件，在纳武单抗组的发生率为10%，而舒尼替尼组为0%。两组的肾脏不良事件发生率分别为11%和6%，皮肤相关不良事件分别为52%和42%，胃肠道不良事件分别为25%和37%。一些患者也出现了任何级别的肝脏相关不良事件，其中包括21%的联合组患者和11%的对照组患者。此外，在纳武单抗和伊匹单抗组中观察到任何级别的内分泌相关事件发生率为37%，而舒尼替尼组为18%。

参考文献：

https://www.targetedonc.com/view/nivolumab-plus-ipilimumab-improves-survival-shows-activity-in-sarcomatoid-rcc