【文献快递】VEGF受体抑制剂在预防脑放射性坏死中的作用

《Neurooncology Practice》杂志2020年10月刊载[17;8(1):75-80.] 美国Iyad Alnahhas, Appaji Rayi, Joshua D Palmer,等撰写的《VEGF受体抑制剂在预防脑放射性坏死中的作用:一项回顾性队列研究The role of VEGF receptor inhibitors in preventing cerebral radiation necrosis: a retrospective cohort study 》(doi: 10.1093/nop/npaa067. )。

背景:

放射性坏死(RN)是脑肿瘤放射治疗后的一个潜在并发症。推测血管内皮生长因子（VEGF）在RN的病理生理过程中起重要作用。贝伐珠单抗（Bevacizumab）是一种抗VEGF-A的单克隆抗体，常用于治疗RN。本研究的目的旨在评估作为口服酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的VEGF受体(VEGFR)抑制剂，是否可以预防或逆转RN。

原发性脑瘤和脑转移瘤患者生存时间长归功于更好的系统性治疗,和增加使用的同步（concomitant ）化疗和以更新的辐射模式(即基于LINAC-立体定向放射外科(SRS)或伽玛刀放射外科治疗)进行的放疗(RT),放射治疗的迟发毒性（late toxicities of radiation treatments）变得更加相关。更具体地说，据估计，脑放射性坏死(RN)的风险主要在5%至10%之间。某些肿瘤组织学亚型，如肾细胞癌(RCC)、肺腺癌和BRAF阴性黑色素瘤，会增加RN的风险。RN可导致严重的并发症发病率，因为患者经常表现出头痛、局灶性神经系统症状和癫痫发作。尚不清楚RN的病理生理机制，但有假设认为VEGF发挥了重要作用。目前尚不清楚是何种患者/肿瘤特征导致某些患者发生了RN，而其他患者则没有。

RN的治疗包括使用皮质类固醇。然而，糖皮质激素往往不能控制RN，因为有多种副作用，其并非最佳的长期管理。可行的手术切除提供了很好的控制。考虑到血管内皮生长因子在RN中的作用，贝伐珠单抗(一种抗血管内皮生长因子- a的单克隆抗体)的试验成功率很高。VEGF- a是VEGF家族的成员，激活VEGF受体(VEGFR) 1和2。VEGF-A/VEGFR2(由激酶插入结构域受体编码[encoded by kinase insert domain receptor])主要负责肿瘤血管生成。贝伐珠单抗是一种静脉输注，在RN环境下，每2周给药7.5 mg/kg，共4次。然而，从我们和其他人的经验来看，贝伐珠单抗治疗后确实发生RN复发。此外，贝伐珠单抗可能有显著的副作用，通常禁忌用于血栓栓塞性疾病患者或颅内出血倾向较高的病理，如鳞状细胞癌。其他治疗方案包括高压氧，Boswellia serrata(齿叶乳香树提取物）, pentoxyifylline (Trental)（己酮可可碱）和维生素E (NCT01508221)。然而，它们用于治疗RN的证据还没有很好地建立，而且仅限于小型研究。

尽管贝伐珠单抗取得了成功，但口服VEGFR抑制剂在RN中的作用仍不清楚。VEGFR抑制剂是一组口服酪氨酸激酶抑制剂(TKIs:舒尼替尼，索拉非尼，阿希替尼，帕佐帕尼和卡博替尼)（sunitinib, sorafenib, axitinib, pazopanib, and cabozantinib）。这些TKIs大多抑制VEGFR1至3，通常耐受性良好，主要是胃肠道毒性，较少的是血液毒性。由于假定VEGF在RN的发病机制中的作用和抑制VEGF与贝伐单抗治疗的成功RN,我们的研究旨在评估是否VEGFR TKIs可以预防或改善RN的放射影像表现，且可以作为替代口服治疗RN的管理。我们研究了RN的发展和VEGFR TKIs的使用之间的时间关系。VEGFR TKIs通常用于肾细胞癌(RCC)，因此，我们的研究人群包括RCC和脑转移瘤的患者。

方法:

我们回顾性研究了2011年1月1日至2019年4月30日期间在俄亥俄州立大学詹姆斯癌症中心(Ohio State University James Cancer Center)遇到的102例肾细胞癌和脑转移瘤患者。我们确定了发生RN的患者，并分析了VEGFR TKIs的使用与RN发生之间的时间关系。

结果:

放射治疗包括基于LINAC的立体定向放射治疗、分割立体定向放射治疗或伽玛刀放射外科治疗后，累积发生RN的发生率为13.7%。服用TKIs和未服用TKIs的患者的累计RN发生率比较，差异无统计学意义(分别为9.9%和11.5%，P =0.741)。服用TKIs的患者发生RN的中位时间仅在数字上较短(151天vs 315天，P =0.315)。1例患者在停止卡博替尼（cabozantinib）后发生了RN。8例患者在服用卡博替尼（cabozantinib）、帕唑替尼（pazopanib）或舒尼替尼（sunitinib）时发生了RN。一名患者在活跃的RN期间开始服用阿希替尼（axitinib），随后没有显著改善。

讨论：

脑RN表现出显著的并发症发生率，并且通常给诊断和管理带来挑战性。VEGF被认为在RN的发病机制中起一定作用。

贝伐珠单抗是一种抗VEGF-A的单克隆抗体，是一种广泛应用于RN的治疗药物，具有良好的应答率。然而，贝伐珠单抗治疗后确实会发生RN的复发。VEGFR TKIs在RN中的作用尚未被研究。我们进行了这项回顾性队列研究，以评估VEGFR TKIs是否可以预防或改善RN的影像学表现。我们选择一组RCC和脑转移瘤患者是因为FDA已经批准了多种VEGFR TKIs用于RCC的管理。在我们的队列中，脑RN的总累积发生率为13.7%，中位随访时间为195天(范围12-2861天)。服用TKIs的患者与未服用TKIs的患者的累计RN发生率比较，差异无统计学意义(分别为9.9%和11.5%)。

同样，上述两组患者发生RN的中位时间(分别为151天和315天)也没有统计学上的显著差异。先前报道的肾细胞癌和脑转移瘤患者的RN范围为8%到10%。2此外，在我们的队列中，有一位患者在停止使用卡博替尼（cabozantinib）后不久就发生了RN，因此我们认为卡博替尼可能阻止了他的RN。其他大多数患者在使用卡博替尼、帕唑替尼或舒尼替尼时发生了RN。1例患者在活跃的RN期间开始服用阿希替尼，但无后续改善。文献与以前类似报道的结果不同。一项对326例RCC和脑转移瘤患者的回顾性研究报告，RN的发生率高达9%。在SRS 30天内使用TKI与12个月放射性坏死发生率显著增加相关(10.9% vs 6.4%， P =0.040)。然而，TKI治疗的持续时间没有被考虑在内。另一项研究也报道了在伴有脑转移瘤的RCC患者中，使用SRS同时使用VEGFR TKIs与单独使用SRS相比，在12个月的累积RN发生率增加(分别为14.3%和6.6%，P =0.04)。另一方面，一项回顾性研究对106例RCC和脑转移瘤患者进行了SRS联合索拉非尼或舒尼替尼治疗，中位随访14.7个月后没有发生RN。目前还不清楚为什么VEGF单克隆抗体比VEGFR TKIs有更好的效果。贝伐珠单抗治疗RN的疗效提示VEGF在RN的发病机制中起着重要作用。其他病因包括炎症标志物和细胞因子(TNF-α， IL-1和IL-6)的过表达。人们认为贝伐珠单抗不能通过血脑屏障(BBB)，可能通过隔离血清中的VEGF来显示其对大脑的影响。此外，对于TKI药物及其穿越血脑屏障的能力，目前还没有可靠的临床药效学研究。小型研究表明舒尼替尼通过血脑屏障的转运受限，但尚不清楚阿希替尼和帕唑替尼通过血脑屏障的能力。同样，关于卡博替尼及其穿透血脑屏障的能力，也没有可靠的临床数据。另一方面，假设VEGFR TKIs是放射性增敏剂，考虑到该患者的生存改善，可能导致RN风险增加。总之，我们的研究表明TKIs并不能持续地预防RN的发生。然而，值得注意的是，尚不清楚贝伐珠单抗在RN预防中的作用，也不可能进行直接比较。此外，对在TKI-naive（初治）患者中使用VEGFR TKIs的潜在治疗活性尚无定论，因为我们的队列中只有一名RN患者在发生RN后开始了TKI治疗。后续研究需要进一步阐明VEGFR TKIs在RN中的治疗作用。

结论:

VEGFR TKIs不能持续预防RN。VEGFR TKIs对RN的治疗作用值得进一步研究。