突破性疗法CD3单抗上市申请遭FDA拒绝

7月6日，Provention Bio宣布，FDA拒绝批准该公司抗CD3单抗teplizumab用于延缓高危个体临床1型糖尿病(T1D)的生物制品许可申请（BLA）。原因是，在健康志愿者中进行的一项单剂、低剂量药代动力学/药理学(PK/PD)桥联研究中，拟上市的产品与之前用于临床试验产品进行比较，未能显示PK可比性。由于PK仍然是证明两种产品可比性的主要终点，FDA要求该公司适当地建立拟上市产品和临床试验产品之间的PK可比性，或提供其他足以证明PK可比性没有必要的数据。

CRL中没有提及任何与安全性和有效性相关的数据缺陷，并且已经确认了teplizumab拟定的商品名的可接受性。FDA要求该公司提供安全更新作为BLA重新提交的一部分。

该公司预计，相关的PK/PD数据将于本季度晚些时候从正在进行的III期PROTECT试验中接受12天治疗的新诊断T1D患者的PK/PD亚组研究中收集。基于亚组研究结果，以及目前正在进行的与FDA之间关于任何其他支持PK/PD可比性相关数据和分析的讨论，该公司将决定是否向FDA提交这些数据的审查。

在CRL中，FDA还提出了几个与产品质量相关的额外考虑，该公司认为这些考虑或者已经在提交的BLA修正案中得到了解决，或者可以在短期内解决。CRL回复承认，FDA尚未审查该公司已经提交的几项修订，以满足某些化学、制造和控制(CMC)资料要求。

FDA还声明，在最近的一般性检查中，该公司使用的填充/完成生产设备中，某些缺陷(并非特指teplizumab)需要在批准前得到解决。

Teplizumab是一种靶向T细胞表面CD3抗原的单克隆抗体，主要通过与效应T细胞表面的CD3结合，抑制其对胰岛β-细胞的攻击，从而降低对胰岛β-细胞的破坏作用。teplizumab的Fc区域通过氨基酸修饰被设计成了Fc受体非结合(FNB)结构，从而减少了其与补体和Fc受体的结合，降低了相关毒性反应。

Provention公司基于一项II期临床试验（NCT01030861）结果向FDA滚动递交了teplizumab的上市申请，并获得了优先审评资格，FDA专家委员会以10:7的投票支持teplizumab的BLA申请。teplizumab有望成为首个改变1型糖尿病疾病进程的获批疗法。

该项II期试验旨在评估teplizumab在无1型糖尿病但有临床疾病发展高风险患者中的疗效。受试者分别接受为期14天teplizumab（n=44）或安慰剂（n=32）治疗。

20201年3月更新的结果显示，Teplizumab组1型糖尿病临床确诊中位时间为59.6个月，而安慰剂组为27.1个月。与安慰剂组相比，teplizumab使1型糖尿病确诊时间延长了约3年（32.5个月）。

接受teplizumab治疗患者，C-肽水平不仅稳定，而且逆转/增加(p=0.02)，而安慰剂组则持续下降。提示，β细胞功能的保留和功能失调β细胞功能的恢复。

药物不良反应发生情况与机制相关，teplizumab组20例3级事件中，有15例(75%)涉及淋巴细胞减少，均发生在给药30天内。轻度细胞因子释放综合征引起短暂轻度皮疹和中性粒细胞减少。

FDA此前曾授予teplizumab突破性疗法资格。teplizumab治疗新确诊胰岛素依赖T1D的III期临床研究（ PROTECT study）正在进行中。

Teplizumab最初由MacroGenics公司开发，2007年，礼来从MacroGenics手中以4100万美元和2亿美元里程金获得了teplizumab，但在2011年开展的一项III期试验中，teplizumab未能达到主要终点宣告临床失败。于是礼来中止并放弃teplizumab的进一步开发。2018年，Provention从MacroGenics手中拿到teplizumab开发权，并在试验中取得了积极结果。

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