陈根：感受冷暖的机制，怎么缓解疼痛难题？
文/陈根
一年一度备受关注的诺贝尔奖，在近日陆续公布。生理学和医学诺贝尔奖则是首项被公布的诺贝尔奖。北京时间2021年 10 月 4 日，瑞典卡罗琳医学院宣布，将2021 年诺贝尔生理学或医学奖授予 David J. Julius 和 Ardem Patapoutian ，以表彰他们在痛觉和触觉领域研究方面所作出的贡献。
在此次奖项公布以前，学界诸多学者也对今年斩获诺奖的科学家们进行了诸多预测。拉斯克奖被誉为医学界的诺奖风向标，每年九月初颁发，早于诺奖揭晓。1997年以来的诺贝尔生理学或医学奖获得者中，有近一半都曾获拉斯克奖。然而，获得2021年拉斯克奖的改良mRNA技术发明人却在今年未能获奖。
此外，不久前颁布的另一位拉斯克奖得主——光敏蛋白和光遗传学奠基人，以及引文桂冠奖的获得者们也未能获得诺奖。在痛觉和触觉领域做出贡献的两位科学家为何最终摘得诺贝尔生理学或医学奖的桂冠，其在痛觉和触觉领域做出的贡献又对现代医学产生了怎样的影响？
揭示“感觉”的机制
感知热、冷和触觉的能力对于生存至关重要，这是人类与周围世界互动的基础。比如，眼睛可以检测光线，声波可以影响内耳，不同的化合物可以与鼻子和嘴巴中的感受器相互作用，产生嗅觉和味觉。
人们还通过其他方式来感知周围的世界，在炎热的夏天赤脚走过草坪，人们可以感受到太阳的热力、风对皮肤的摩擦等等。对温度、触觉和运动的感知至关重要，是人们得以适应不断变化的环境的基础。
人们生来就带有感觉的能力，这也令人们在日常生活中，认为这些“感觉”理所当然，但事实上，感觉失调或丧失部分感觉却大有人在。至今为止，如何启动神经冲动，从而可以感知温度和压力的机制却仍未被知晓。今年的诺贝尔奖获得者 David Julius 和 Ardem Patapoutian 则解决了这个问题。
20世纪 90 年代后期，David Julius就已经通过分析辣椒素如何引发我们接触辣椒时感受到的灼烧感，迈出了关键的一步。
众所周知，辣椒素可以激活引起疼痛感的神经细胞，为了研究辣椒素的作用机制，David Julius和他的同事创建了一个包含数百万个 DNA 片段的文库，这些片段对应感觉神经元中表达的基因，这些基因可以对疼痛、热和触摸做出反应。
David Julius及其同事假设该文库将包含编码能够与辣椒素反应的蛋白质的DNA 片段，经过漫长的搜索，他们最终确定了一个能够使细胞对辣椒素敏感的基因。辣椒素感应基因由此被科学家们发现。
进一步的实验表明，鉴定出的感应基因编码了一种新的离子通道蛋白，这种新发现的辣椒素受体后来被命名为 TRPV1。当David Julius研究这种蛋白质对热的反应能力时，他意识到他发现了一种热敏受体，这种受体在感觉疼痛的温度下会被激活。
虽然感知温度的机制已经被揭开，但机械压力如何转化为人体触觉仍是未解之谜，另一位诺奖得主Ardem Patapoutian则对此作出了突出贡献。
Ardem Patapoutian和他的合作者首先确定了一种细胞系，当用微量移液管戳碰单个细胞时，该细胞系会发出可测量的电信号。他们假设在这些细胞中被机械力激活的受体是离子通道，并鉴定了 72 个编码可能受体的候选基因。他们将这些基因一一灭活，以发现负责研究细胞机械敏感性的基因。
经过大量搜索，Ardem Patapoutian和他的同事们成功地确定了一个基因，该基因的沉默使细胞对微量移液器的戳刺不敏感。至此，一种全新的、完全未知的机械敏感离子通道已被发现，并以希腊语中表示压力的词命名为 Piezo1。而后，第二个相关的基因被发现并命名为 Piezo2。
而根据Ardem Patapoutian及其他研究团队发表的一系列论文，Piezo2离子通道对触觉至关重要。具体来看，Piezo2在感知身体位置和运动中发挥着关键作用。此外，机械力感知蛋白（离子通道） Piezo1和Piezo2已被证明参与调控血压、呼吸和排尿等其他重要的生理过程。
David Julius和Ardem Patapoutian阐明了感官与环境之间复杂的相互作用的关键环节，这些突破性的发现开启了关于痛觉和触觉领域研究的大门，使得人们对神经系统如何感知热、冷和机械刺激的理解迅速增加。
有望解决疼痛难题
正如诺奖官网所指出的，两位获奖人在人们对感官与环境之间复杂相互作用的理解中发现了关键的缺失环节，让人们得以了解了热、冷和外力接触是如何启动神经脉冲，使我们能够感知和适应周围的世界。这些新的发现，假以时日后，必将对现代医学产生深刻影响。
根据两位获奖人的研究成果，Julius发现的 TRPV1作为一种辣椒素受体，具有一种独特性质。如果辣椒素的剂量足够高，虽然可以在短期内引起剧痛，但却能进一步抑制后续产生的疼痛。因此，就有望开发出持久的止疼药物。
因此，基于药物层面的研究，与温度觉、痛觉有关的高温受体TRPV1的发现，将有助于疾病治疗过程对疼痛的缓解，类似于止痛药。理论上，只要能控制好早期的副作用，找到抑制TRPV1表达的拮抗剂，或许就能降低人体对疼痛的感知，达到缓解疼痛的效果，这也为癌症疼痛和其他疾病的治疗作了铺垫。
比如，olvanil（NE19550）与MRD-652已在动物模型中证实自己潜力，有待后续临床的进一步验证。另一种叫做resiniferatoxin 的超强辣椒素类似物也正在临床试验中接受检验。这种疗法就像手术刀一样，局部注射后能选择性杀死导致疼痛的神经，切断痛觉信号的传导。在癌症患者中进行的早期临床试验显示，这种疗法能够将大部分患者的疼痛水平降低30%以上。
并且，以TRPV1为代表的其它TRP蛋白可能在癌症中也起到了一定的角色。研究发现在不少癌症中，多种TRP蛋白的表达出现了变化，但这与癌症间的因果关系尚未得到阐明。如果能利用这些蛋白的表达变化，未来或许旧能用来提早诊断癌症，或是治疗癌症。
此外，TRPV1也作为TRP大家族的一份子而备受关注。虽然TRP通道因为其功能多样性增加了其药物开发的难度，但科学家们也指出，一旦药物开发成功，将给全球病患带来巨大的意义和价值。这将覆盖慢性疼痛、神经疾病、肿瘤、皮肤病、心血管疾病、尿路疾病以及罕见病等广泛领域。
对于Ardem Patapoutian发现的Piezo1和Piezo2来说，Piezo通道的突破性发现，使人们对身体各个部位的位置和运动有了知觉。关于基因突变者的研究为解释通道的作用提供了重要线索。
Piezo1基因功能缺失可导致一种淋巴管畸形，表现为面部和四肢淋巴水肿，表明Piezo1参与了相应淋巴结构的发育。Piezo1的功能获得性突变可导致溶血性贫血，出现巨红细胞症、口形红细胞及红细胞脱水。
Piezo2基因突变也是数种遗传疾病的基础，这些疾病表现为触觉、振动和本体感觉的改变。其中，Piezo2缺乏综合征患者的本体感觉、触觉和振动觉显著减弱，这会导致感觉性共济失调、辨距困难、步态异常、肌肉无力和萎缩、脊柱侧弯、围生期呼吸窘迫及膀胱源性排尿障碍等。Piezo2的功能获得性突变则表现为眼球运动异常、身材矮小、腭裂及小颌畸形等。
基础科学是临床医学等实用学科的基石，通过对基础科学的深入研究，人们才能更好地了解病理生理变化、发病机制、药物如何在疾病过程中发挥作用。诺贝尔生理学或医学奖目的正在于表彰在生理学或医学界做出卓越发现的人，是这些人以及更多在这条路上的人的坚持求索，才让现代医学有了今天。