爆！全球乳癌大会惊现王牌新药DS-8201，后线有效率60.9%，上市在即，乳癌患者未来曙光！
2019年全球重大乳腺癌会议SABCS (圣安东尼奥乳腺癌研讨会)在12月10-14日召开，现场新数据爆棚，乳腺癌治疗布局即将革新。其中，一款抗HER2新型药物DS-8201以非常亮眼的临床疗效，成功轰动全场，有希望成为乳癌抗HER2方面的突破性新药，数据公布当天，《新英格兰》杂志也同步发布了DS-8201的研究结果。快随小编看看这个强势的新药。
DS-8201三大王牌属性
2019/10/24
1. 王牌属性一
高效强势保底能力，解决赫赛汀、T-DM1耐药，后线保底有效率竟达60.9%！
HER2作为乳腺癌患者的主要靶点，赫赛汀、帕托珠单抗、T-DM1是代表性的一线二线药物。但是目前尚缺乏耐药后承接性药物，是目前乳癌临床HER2治疗方面的一大痛症。而DS-8201迎难而上，强势解决这一症结。为HER2乳腺癌患者带来曙光，更有望进阶二线用药首选，前景不可估量。看一下此次公布的数据结果。
（1）研究设计：纳入多线耐药的HER2患者（包括赫赛汀、T-DM1耐药）
SABCS大会公布了名为DESTINY-Breast01的II期多中心研究数据结果。该研究纳入了既往接受过曲妥珠单抗（赫赛汀）、帕托珠单抗、T-DM1（ADC型抗HER2药）治疗进展的HER2阳性晚期乳腺癌患者，接受DS-8201治疗。研究第1部分探索了不同剂量（5.4-7.4mg/kg）DS-8201的安全性和疗效，第2部分使用推荐剂量进行治疗。主要研究终点为独立中央评估（ICR）确认的ORR（客观缓解率）。
入组患者中有38%为亚裔。患者既往接受针对晚期疾病的治疗中位治疗线数为6（2-27），其中100%都用过曲妥珠单抗和T-DM1，65.8%用过帕妥珠单抗，54.3%用过其他抗HER2靶向治疗，48.9%用过激素治疗，99.5%用过其他治疗。从治疗史看出，纳入的患者都属于HER2靶向多线耐药、标准方案无效的难治性患者。
（2）研究结果：疗效创新高，可挽救HER2靶向耐药
研究结果显示，共有184例患者接受5.4mg/kg的DS-8201，ICR确认的ORR达到了60.9%，其中有11例（6%）患者为完全缓解（CR）。DCR（疾病控制率）为97.3%。临床获益率（CBR=CR+PR+SD≥6个月）为76.1%。中位DOR（缓解持续时间）为14.8个月。结果意味着，在重度经治的HER2阳性晚期乳腺癌患者中，DS-8201都能有非常令人满意的疗效和持久的获益。
中位PFS（无进展生存期）为16.4个月。中位OS（总生存期）未达到，1年生存率预估为86%。在24例脑转移患者中，中位PFS为18.1个月，说明DS-8201治疗脑转移效果可观。
亚组分析显示，各类人群（无论HR状态、有无脑转移、种族、ECOG 0/1等）都可以从DS-8201治疗中获益，其中既往接受过帕妥珠单抗治疗的患者ORR为64.5%。
（3）安全性
57.1%的患者出现3-4级不良反应（AE），最常见的≥3级AE包括中性粒细胞计数减少（20.7%），贫血（8.7%），恶心（7.6%），白细胞计数减少（6.5%），淋巴细胞计数减少（6.5%）和疲劳（6.0%）。另外，有13.6%的患者出现与治疗相关的间质性肺病（ILD），严重程度主要为1级或2级（10.9%），仅有一例为3级（0.5％），无4级，4例为5级。
DESTINY-Breast01研究意义：DS-8201疗效是其他药物的2-3倍，为HER2阳性乳腺癌治疗带来高效方案
从研究结果来看，DS-8201后线治疗的ORR超过了60%，PFS达16.4个月，这也是迄今为止HER2阳性乳腺癌的新突破。目前二线标准方案T-DM1的ORR为43.6%、PFS为9.6个月（EMILIA研究），间接相比之下可见DS-8201潜力非常强大，更别说试验中都是纳入T-DM1耐药的患者。值得庆幸的是，近期美国FDA也接受了DS-8201用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者的上市申请，并授予其优先评审资格；公司还向日本厚生劳动省提交了药品上市申请，相信DS-8201离临床真正使用已不遥远。
2. 王牌属性二：
颠覆乳癌HER2阳性导向理念，对HER2低表达人群亦可有效！
在DS-8201报道的数据结果中，非常值得一提的是，在HER2表达水平低的乳腺癌患者中，DS-8201也表现出了可喜的疗效。去年底公布的一项I期临床研究数据显示，在先前已接受过多种抗癌疗法（中位数：7.5种）的HER2低表达晚期乳腺癌患者（IHC 2+/ISH-或IHC 1+/ISH-）中，DS-8201治疗的ORR达到了44.2%、DCR为79.1%、DOR为9.4个月、中位PFS为7.6个月。
亚组分析显示，在HER2低表达且HR阳性患者中，ORR为47.4%、DCR为81.6%、DOR为11.0个月、中位PFS为7.9个月。因此，阿斯利康和第一三共认为，这款ADC可能成为传统定义上的HR阳性HER2阴性，以及三阴性乳腺癌（TNBC）患者的治疗选择。颠覆了我们乳癌HER2阳性理念，非常有冲击性。期待更成熟的数据公布。
3. 王牌属性三：
四大癌种同步进击。挑战HER2相关其他三大癌种，数据依然耀眼。
HER2这个靶点除了是乳癌的经典靶标外，在胃癌、结直肠癌和肺癌也有重要地位。DS-8201也同步探讨了在这三个癌种的有效率，结果也是非常喜人。有望成为以HER2为导向的泛癌种使用药物。
（1）治疗晚期胃癌
一项在《柳叶刀》杂志上发表的研究显示，44例HER2阳性晚期胃癌或胃食管结合部肿瘤患者用DS-8201治疗。这些患者平均接受过3次前期抗癌疗法，其中包括曲妥珠单抗。结果显示，ORR为43.2%，DCR为79.5%，中位DOR为7.0个月，中位PFS为12.8个月。对于多线耐药的胃癌患者，DS-8201同样展现了顽强的保底能力。
（2）治疗肺癌和结直肠癌
DS-8201在肺癌和结直肠癌也有数据。DS-8201治疗HER2阳性和HER2突变非小细胞肺癌的ORR为73%，中位PFS为14.1月。
DS-8201治疗晚期结直肠癌的总体ORR为15.8%，DCR为84.2%，中位PFS为3.9个月，中位OS未达到。其中HER2（IHC2+,3+）患者的ORR达27.3%。
DS-8201填补空缺，
阿斯利康乳癌用药全线崛起
2019/10/24
DS-8201（trastuzumab deruxtecan）是阿斯利康联合第一三共同研发的ADC型（抗体偶联物）药物。ADC型药物是近几年来肿瘤方面崛起的新型药物，是通过将靶向药物和化疗药物巧妙合成而制成的结合型药物，即可精准靶向，亦可化学抑癌，被称为精准性化学杀伤导弹。以DS8201来说，抗体部分采用曲妥珠单抗，毒素采用一种全新的拓扑异构酶I抑制剂喜树碱类似物（DXd），活性是伊利替康的10倍，而连接子是一种四肽。药物抗体比约为8，高于T-DM1（3-4），这是传统半胱氨酸偶联技术所能达到的理论最大载药量。
由于DS-8201的崛起，阿斯利康厂家在乳癌方面形成了全线的覆盖，对于luminal型乳癌患者、三阴性乳癌患者、HER2阳性乳癌患者均有经典药物覆盖，开启了乳癌药物治疗盛世。
四大肿瘤药物研发方向，
未来点亮肿瘤患者治疗的新希望
2019/10/24
伴随着DS-8201的崛起，以阿斯利康（AZ）为代表的全球肿瘤药物研发趋势已经愈发清晰。四大主流方向：肿瘤基因驱动和耐药性、DNA损伤应答、肿瘤免疫治疗以及抗体偶联药物，全线布局。
1. 肿瘤基因驱动和耐药性
肺癌的EGFR靶点是肿瘤精准治疗的典范。AZ的易瑞沙和泰瑞莎成就了靶向治疗界的传奇。特别是三代的泰瑞沙，一线使用获得38.6个月的OS，二线70%的有效率完控T790M突变，入脑能力位居同类药物首位，开启了EGFR肺癌的慢性病模式。
2. DNA损伤应答
很多肿瘤的形成诱因之一，是细胞DNA损伤后修复有所缺陷，抓住肿瘤细胞的这一特点，人为地抑制其他修复通路，导致肿瘤细胞的DNA极致紊乱而导致细胞死亡。代表药物奥拉帕利，在卵巢癌、HER2-乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌等多个癌种中都获得了不错的数据。在联合和维持治疗上前景无限。
3. 肿瘤免疫治疗
PD1/PDL1开启了肿瘤治疗的免疫时代。阿斯利康的英飞凡“I”药作为国内首个上市的PDL1，一举拿下III期和小细胞肺癌两大阵地，带来肺癌领域的新气象。未来将有更多结果现世.。
4. 抗体偶联药物
ADC型药物结合靶向和化疗两大特性，设计巧妙，实力碾压单一治疗。DS-8201是HER2靶向的王牌ADC典范。除此，AZ尚有多款ADC药物，治疗CD25的淋巴瘤和白血病的ADCT-301、治疗非霍奇金淋巴瘤和淋巴细胞性白血病的ADCT-402，以及针对HER2靶点的治疗乳腺癌等实体瘤的ADCT-502等。ADC前景广阔。
四大版图，未来希望，期待医药研发的快速推进，让肿瘤“治愈/慢性病化”不再是梦！
参考文献：
1.https://www.astrazeneca.com/content/astraz/media-centre/press-releases/2019/trastuzumab-deruxtecan-achieved-a-tumour-response-rate-of-60-in-pivotal-phase-ii-her2-positive-metastatic-breast-cancer-trial-11122019.html
2. S. Modi, C. Saura, T. Yamashita et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer.2019
3. Ian Krop, Cristina Saura, Toshinari Yamashita, et al. Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201) in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer Previously Treated With T-DM1: DESTINY-Breast01 Study . 2019 SABCS.