又有新的抗体偶联药物给出临床数据，守住各癌种的最后防线！一文阅览ADC的进展
近期，《柳叶刀》上报道了新药Tisotumab vedotin的研究结果，在晚期肿瘤的后线治疗中有效率仍然可以达到15.6%!并且疗效遍及各个癌种。该药是一种抗体偶联药（Antibody-drugconjugates，ADC），在I/II期临床试验中取得了不错的疗效。随着各种ADC的崛起，临床适应症也在不断扩大，获益人群增多。今天，小编就带大家看看这个新药的临床研究结果，以及目前ADC在各个癌种的发展情况。
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“特洛伊木马”后线有效率可观，疗效持续时间可达9.5个月！
近期，由伦敦癌症研究所（ICR）和皇家马斯登NHS信托基金会联合进行的一项研究(InnovaTV 201)，发现一种从体内攻击肿瘤细胞的"特洛伊木马"药物--Tisotumab vedotin，可能会给癌症患者带来希望。该药是一种针对组织因子（TF）的抗体-药物偶联物（ADC）。
TF是一种跨膜蛋白，是凝血的主要生理起因，参与血管生成，细胞粘附，运动和细胞存活。在肿瘤中TF参与肿瘤信号传导和血管生成的蛋白质，在大多数的实体肿瘤中的高表达及其快速内化，因此TF是ADC药物的理想靶标。将靶向TF的单抗与可裂解的接头和细胞毒性药物单甲基奥瑞他汀E（Monomethyl Auristatin E）结合起来，就成为治疗多种肿瘤的新型药物，即抗体-药物偶联物（ADC）的一种。
上图所示，ADC是将具有高效细胞毒活性的药物通过化学、生物学等方法偶联到单克隆抗体上，利用抗体与抗原的特异性亲和作用，将连接的药物靶向输送至肿瘤细胞部位，以增强抗体治疗活性、提高细胞毒药物杀伤肿瘤细胞的靶向性，并降低其对正常组织毒副作用的一种新型主动靶向药物。
"特洛伊木马"的InnovaTV201试验最初招募了27例患者，后来试验扩展纳入了120例患者，共计147例。参与的患者主要是患有膀胱癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、食道、肺、卵巢或前列腺癌。研究人员采用传统的3 + 3设计，每三周给147名癌症患者静脉注射0.3-2.2 mg/kg的Tisotumab Vedotin。试验中的绝大多数患者都为晚期，并且平均已经接受了三种不同类型的癌症治疗方法且均产生了耐药。换句话说，这些晚期患者先前都接受过多种其他药物治疗失败，已经没有其他的治疗方法可以选择。但在用了"特洛伊木马"后，这些患者却出现了非常显著的治疗效果。所有患者的客观有效率（ORR）为15.6%，其中膀胱癌ORR为26.7%、宫颈癌ORR为26.5%、非小细胞肺癌ORR为13.3%、食管癌为13.3%、卵巢癌为13.9%。只有前列腺癌患者没有受益。
患者对药物的有效持续时间平均为5.7个月，有些则持续了9.5个月！其最常见的副作用是鼻出血，其次是疲劳、恶心、脱发等。另外，≥3级不良反应（AEs）发生率为63%，总体不良反应尚可接受。
即使是多次治疗失败的患者，在无药可用的绝望之时，"特洛伊木马"仍有坚守最后防线！该药物目前正在对其他类型的癌症，包括肠癌和胰腺癌进行试验，同时还在对宫颈疾病进行进一步试验。其实，ADC药物在近几年已经闹得风生水起。目前，美国食品和药物管理局(FDA)共计批准三款ADCs进入市场，分别是2011年获批的Brentuximab vedotin (BV)、2013年获批的Ado-trastuzumab emtansin (T-DM1)和2017年获批的Inotuzumab ozogamicin。此外，还有多个ADCs药物正在进行临床实验，以下具体展示。
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降低50%复发/死亡风险，T-DM1成为HER2乳腺癌救星！
对于乳腺癌患者而言，肿瘤一旦复发转移，患者的生存时间将大大缩短。一般来说，一旦发生远处转移，5年生存率就只有27%。那么，究竟该使用怎样的方法才能有效预防乳腺癌复发，尽可能延长患者生存呢？小编今天要介绍是罗氏研发的ADC药物Kadcyla （trastuzumab emtansine，T-DM1），作为HER2阳性乳腺癌患者术后的辅助治疗，它比NCCN指南推荐的曲妥珠单抗的复发或死亡风险还要降低50%！
该药为靶向HER2的曲妥珠单抗及强效化疗药DM1结合而成，早在2013年，美国FDA就已批准该药物用于晚期HER2阳性乳腺癌患者。疗效可以点击链接查看。肺癌乳腺癌新药：T-DM1
近日，罗氏已宣布向FDA递交关于T-DM1的补充生物制剂许可申请，作为HER2阳性早期乳腺癌患者，新辅助治疗后，残余病灶的辅助治疗。同时，FDA还授予了该药物突破性疗法的认定，用于HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。这次申请主要是基于一项名为KATHERINE的3期多中心临床研究，试验共纳入了1486名HER2阳性的早期乳腺癌患者。这些患者在术前均接受了新辅助化疗；并且术中发现乳腺或腋窝淋巴结中仍伴有残余的肿瘤病灶。在手术治疗后，患者被随机分为两组，分别接受T-DM1或曲妥珠单抗的辅助治疗。
结果显示，在接受治疗3年之后，T-DM1组有88.3%的患者乳腺癌没有复发，而曲妥珠单抗组仅为77.0%。另外，T-DM1组有89.7%的患者没有出现远处复发，而曲妥珠单抗组仅为83%！
不仅如此，该研究还发现，与曲妥珠单抗相比，T-DM1能将患者侵袭性乳腺癌的复发和全因死亡风险降低50%。综上，T-DM1在HER2阳性乳腺癌的预防复发/死亡方面起到了很好的作用。
附：HER2新牛药介绍，Margetuximab单抗对经治的乳腺癌及胃食管癌都有效！
Margetuximab单抗是一款FC片段优化的HER2的单克隆抗体药物，从单抗结构上讲，该药的可变区与赫赛汀、帕托珠单抗是十分相似的，最大的区别是在恒定区做了一点优化，增强了这个药物激活机体免疫系统的能力；从而实现了一箭双雕，即一方面通过阻断癌细胞的HER2通路，直接杀癌；另一方面通过刺激机体的免疫系统，间接杀癌。
1.对HER2阳性乳腺癌的疗效：在III期的SOPHIA试验中，纳入了536例使用过一种/多种HER2靶药的晚期乳腺癌患者，分为Margetuximab单抗+化疗 vs 曲妥珠单抗+化疗。Margetuximab单抗成功延长了患者无进展生存期(PFS)，新药组疾病进展风险下降了24%。更详细的数据，会在近期的学术大会上公布。该研究的成功将为既往HER2靶药治疗失败后无药可用的患者再添新药选择。
该药早期的I期临床试验中，对于其他HER2靶药治疗失败的患者，单独接受Margetuximab治疗，有效率为12%，控制率为62%。
2.对胃食管癌的疗效：该药对胃癌/胃食管癌也有疗效。2019年ASCO-GI会议上公布了它的II期研究结果。该试验纳入经曲妥珠单抗治疗的HER2+晚期胃癌/胃食管癌患者，使用Margetuximab+PD1（Keytruda）治疗。总体人群的ORR（客观有效率）为18.6%，DCR（疾病控制率）为52.5%，中位PFS（无进展生存期）为3.5个月。亚组分析，HER2过表达人群的ORR及DCR为35.7%及67.9%，mPFS为5.5个月。
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尿路上皮癌新药RC48-ADC，ORR达68.4%！
RC48由一个全新的抗Her2单克隆抗体、优化的连接子和小分子毒素构成，是以Her2为靶点的抗体-药物偶联（ADC）新药。在2018年CSCO年会上报道了该药的临床数据。该试验纳入了31例既往接受过≥1线化疗进展的HER2 2+或3+晚期膀胱尿路上皮癌患者，接受RC48-ADC 2mg/kg，2周一次。在19例可评估的患者中，ORR达到了68.4%！控制率DCR高达89.5%！创下亮眼佳绩。
另外，中位PFS已经超过7.5个月。该药安全性也非常佳，并没有4级的毒副作用，3级的也很少，主要是1-2级。有些肢端麻木，还有极个别的输液反应和发烧，往往病人看到疗效，也不会停药。如此高效低毒的好药，期待能尽快上市。
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ADC在血液的应用
第一个进入市场的ADC疗法针对的是血液恶性肿瘤。血液恶性肿瘤目标抗原通常具有良好的特征，谱系特异性细胞表面分子在其分布中受到高度限制，血液恶性肿瘤也被认为比实体瘤更容易被抗体接近。接下来，将进一步讨论四种ADC药物的设计与临床结果，这些化合物要么已经批准进入市场，要么正在进行临床III试验。
Gemtuzumab Ozogamicin
在单臂临床II期研究的基础上，2000年作为单一药物获得加速批准(第1天和第15天的剂量为9mg/m2)用于≥60岁患有急性髓细胞性白血病(AML)患者首次复原后治疗。完全缓解率(CR)为26％，其中包括一部分患者具有不完全的血小板恢复(CRi)。在确定性III期试验未成功后，该ADC从美国和欧洲市场撤出(虽然它仍在日本销售)，该试验添加了<60岁患者单次剂量6 mg/m2标准缓解诱导治疗。然而，其他几项随机研究的Meta分析显示，对于不同的缓解诱导方案，在单次3 mg/m2剂量或分次剂量(第1天，第4天和第7天的3 mg/m2)中，在具有良好的和中等细胞遗传学特征的AML患者中提高了总体生存率(OS)。在此分析的基础上，GO于2017年初向FDA重新提交上市申请。2017年9月1日，FDA重新批准了Gemtuzumab Ozogamicin。批准包括较低的推荐剂量，与化疗或自身的不同的计划表，以及新的患者群体。
Brentuximab Vedotin
BV在复发霍奇金淋巴瘤(HL)和全身渐变性大细胞淋巴瘤(ALCL的临床II期试验中，ORR分别为75%(34% CR)和86%(57% CR)，获得了FDA的加速批准。2015年，BV获得了FDA的全面批准，该试验是基于临床III期的试验结果。在自体干细胞移植后，在患有高残留病风险的HL患者中，每三周给予BV一次，给予安慰剂和最佳支持性护理。对于接受BV的患者，PFS的中位数是43个月，而给予安慰剂和最佳维持疗法是24个月(p=0.001)。最近报告的随机临床III期试验(ALCANZA)提供了令人信服的证据，支持BV治疗皮肤T细胞淋巴瘤，其无进展存活(PFS)为16.7个月，而研究者选择单剂化疗(p<0.001)为3.5个月。
2011年8月，FDA批准BV用于治疗复发的HL和ALCL。在2018年3月，FDA批准扩大使用范围，联合化疗用于第三阶段和第四阶段HL的一线治疗。2017年11月，FDA批准BV用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。
Inotuzumab Ozogamicin
在总剂量为1.8 mg/m2的InO治疗(第1天的0.8 mg/m2，在第8天和第15天的时间为0.5 mg/m2)中产生的CR率，包括CRi，为80.7%，而化疗的比率为29.4%(p<0.001)。2017年，EMA和FDA批准Inotuzumab Ozogamicin用于对患有复发或难治性CD22-阳性B细胞前体急性淋巴细胞白血病(ALL)的成年人进行治疗。
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总结
除了以上介绍的药，还有多个抗体偶联药（ADC）也正处于临床试验阶段，后续数据出来了小编也会跟进。随着多个ADC的崛起，对于经各种标准治疗失败后的晚期癌症患者，带来了一束曙光。在后线治疗，ADC新药也有一定的有效率，给绝望的患者带来一丝希望。小编同大家一起期待这些好要的上市。
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