PD1走向精准治疗！吴一龙教授领衔发言亮相2019CSCO免疫高峰论坛
不知不觉，PD1正式在临床使用也有3-4年之久了。从一开始广泛人群疗效的探索，近期已逐渐步入摸索获益人群的精准治疗时代，对选择人群把控更严，以期将疗效再提高一个档次。2019年3月22-23日在上海举办的CSCO肿瘤免疫治疗高峰论坛上，吴一龙教授给大家报道了非小细胞肺癌（NSCLC）PD1/PDL1单抗的生物标志物，统领免疫迈向精准医疗时代。以吴教授报道为引子，小编给大家总结免疫预测因素的进展。
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免疫治疗进步神速，国产PD1紧跟世界步伐
从最起始K药单药（keytruda）在非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗优于化疗的keynote024及042研究成功，再向局部晚期（PACIFIC）、联合化疗、二线治疗、小细胞一线及NSCLC辅助治疗开展，PD1/PDL1适应症已经遍布各个肺癌人群。
国内PD1/PDL1研发亦不弱后，一些知名药企如百济神州、恒瑞医药、信达生物、君实生物等等也陆续开展了免疫的临床试验，并且目前已有两家国产PD1上市，虽然获批的并不是肺癌，但其中信迪利单抗的也不少，有望将来获批适应症。
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免疫步入精准治疗，从各预测指标探索PD1获益人群
吴一龙教授指出，免疫NSCLC治疗的发展正走向精准治疗年代，从2015年临床试验纳入的全体患者，到2016年试验开展对患者具有低选择性，在2017年更是通过keynote024及042的高选择性（PDL1≥50%）人群中取得胜利。这种发展模式的变化及研究结果的差异，提示了免疫治疗发展逐渐走向精准方向，旨在找出获益人群以最大化PD1治疗的收益。
以下汇总免疫治疗的疗效预测因子，供大家一览。首先给大家介绍吴教授的报道重点。
1.PDL1表达越高，免疫治疗获益越多
这个指标大家都很熟悉，PDL1表达越高用PD1/PDL1的疗效越好。比如Keynote024中PDL1≥50%的NSCLC人群使用pembrolizumab（K药）单药一线治疗NSCLC的获益明显较化疗多，FDA也以此批准了相应适应症。另外K药的Keynote042、024、021等，nivolumab的Checkmate057，atezulizumab的IMpower131及150等都给出PDL1高表达免疫治疗确实可以给患者带来更多获益，而且在多个实体瘤都得到同样的结果。目前PDL1检测在NSCLC治疗中已获得最新NCCN的1级推荐。
当然并非PDL1低表达就不能使用免疫治疗，通过免疫联合化疗/靶向治疗患者同样能获益。另外值得注意的是，PDL1作为预测指标目前存在几大问题：
①在部分癌种（如胃癌、肾癌、尿路上皮癌等）PDL1表达并不能准确预测疗效，各肿瘤的预测价值不等。
②各个ICIs研究所使用的PDL1检测平台及抗体都不相同，目前尚无法统一。
③由于肿瘤的异质性，难以依靠单一指标进行预测，疗效还受到许多其他因素影响。
因此可认为PDL1表达是ICIs治疗有效的预测指标，但并非唯一/绝对。
2.TMB是预测指标，亦是预后指标
吴教授指出，TMB（肿瘤突变符合）为PD1/PDL1单抗的良性预后指标。TMB越高，患者中位OS越高，并且结果在大多数癌种相同。
对此，吴一龙教授就提出了TMB不单是预测指标，而也可以作为判断预后的指标。比如checkmate227研究，O药（opdivo）+伊匹单抗（yervoy）治疗中，TMB越高的患者中位OS越长（23m vs 16.2m）。
3.EGFR/ALK突变与PD1水火不容，互相克制
吴教授指出，研究显示在EGFR/ALK突变的患者中，PDL1+/CD8+的患者比例最低，只占了5%，而占了PDL1-/CD8-人群的最高比例（63.5%），提示EGFR/ALK突变的PDL1/CD8表达水平更低，可能是PD1/PDL1单抗治疗疗效差的原因。另外，EGFR/ALK突变的患者若PDL1-/CD8+可以得到最长的OS，目前尚未达到。
另外，吴一龙指出，EGFR突变与非炎性表型及弱免疫原性相关，导致NSCLC对PD1单抗的反应率低，并且免疫治疗这类人群的OS无明显获益，PFS（无进展生存期）甚至劣于多西他赛化疗。
有趣的是，不单是EGFR突变可以影响PD1疗效，反过来PDL1高表达也是EGFR靶向治疗的不良预后因素。下图可以看到，随着PDL1表达的升高，患者使用EGFR-TKI的中位PFS不断减短，分别为9.5个月、6.0个月及3.8个月。吴教授指出，EGFR突变患者中，PDL1高表达预示着EGFR靶向药效果差，而EGFR-TKI原发耐药的患者可能是PD1单抗的潜在受益者。
4.TP53及KRAS突变
在NSCLC的免疫治疗研究中，TP53及KRAS突变患者占了有效人群的大多比例，并且PFS也更长。吴教授指出：
①TP53和KRAS突变跟PDL1高表达相关；
②TP53突变也促进了CD8+T细胞浸润及激活；
③TP53及KRAS突变还能通过改变突变谱增加了肿瘤的抗原性。
因此认为TP53及KRAS可能是预测PD1疗效的潜在生物标志物。
因此吴教授提出，肿瘤患者应先区分为驱动基因阴性或阳性，进行免疫/靶向治疗选择，而免疫的治疗预测因子包括TMB、KRAS/TP53及STK11/LKB1。
除了吴教授所列举的这些因素，目前还有其他各式各样的免疫预测指标，以下列举。
5.高度微卫星的不稳定性（MSI-H）及错配修复缺陷（dMMR）
目前，FDA已经批准Keytruda及Opdivo用于MSI-H及dMMR肿瘤。下面我们一起了解下这两者究竟是何方神圣。
微卫星是我们人体基因中的一小段DNA片段。DNA中的碱基对可能由于走丢了或者没站对位置导致这条队伍出现了问题，也就形成了微卫星不稳定性。而这种没排好队的DNA片段常常出现在肿瘤组织中，我们将其称之为MSI-H。
错配修复（MMR）系统为人体内就存在的一个监控系统，负责监督和纠正微卫星中产生的错误，该系统里主要的工作人员就是MLH1，MSH2，MSH3，MSH6，PMS2等蛋白。检测到错配时，MSH2与MSH6或MSH3相结合，MLH1与PMS2，PMS1或MLH3相结合。MMR系统出现缺陷会导致微卫星积累突变导致DNA错误，形成微卫星不稳定性MSI。MMR与MSI高度一致，一般认为MSI-H等同于dMMR。下图可见，各个癌种PD1/PDL1单抗治疗的疗效与dMMR呈正相关。
这里举例，临床研究显示，在53个晚期结直肠癌患者中，有错配修复缺陷 (dMMR) 的患者的客观反应率是50%，而没有错配修复缺陷 (pMMR) 的患者为0%，dMMR 患者的PFS 和OS 也更长，反应也更持久。
由此可见，MSI-H的患者更可能从PD-1药物中获益，也才是PD-1药物比较适合的人群。带有MSI-H变异的肿瘤分布非常广泛，出现在结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、肝细胞癌、卵巢癌、子宫颈癌、肾细胞癌、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌等多个癌种中。
6.基因突变/缺失
除了前面讲的EGFR/ALK、TP53、KRAS，另有部分基因突变可能提示免疫疗效更好。一项研究的NSCLC免疫治疗总体ORR为19%，结果发现，除了KRAS和BRAF突变，其他驱动基因突变均会降低疗效。
MET14跳跃：一项研究发现，MET14外显子跳跃突变的TMB较低，相比MET野生型的中位TMB分别为3.8及5.7/Mb。MET14跳跃突变NSCLC患者接受免疫治疗的ORR仅为6.7个月。
POLD1、 POLE、 BRCA1、 BRCA2、 PRKDC、 LIG3、 RAD17、 RAD51C、FANCF、ERCC1等少见的基因也会影响免疫治疗的疗效，这些基因突变发生后会引起非同义突变负荷和TIL数量的升高，对免疫治疗更敏感，从而更易从免疫治疗中获益。
POLE基因：已有研究表明针对POLE基因突变的子宫内膜癌、肠癌和肺癌患者使用PD-1单抗后效果显著。下图示POLD1及POLE基因突变肺癌患者在一项研究中达到PR及SD。
PBRM1基因突变：另一研究示携带PBRM1基因突变的患者，PD-1抑制剂治疗有效率为78.8%；而PBRM1基因无突变的患者，PD-1抑制剂的有效率只有18.9%——两者相差4倍多！携带PBRM1基因突变患者的中位总生存期，也是野生型患者的数倍。
DNA损伤修复基因（DNA damage repair，DDR）：DDR包括BRCA、POLE、ATM、MSH2、MSH6、ERCC2、FANCA、CHEK2等。临床数据显示DDR缺陷的PD1疗效更好。JCO上发表的晚期尿路上皮癌研究中，携带DDR基因缺陷的患者，PD-1抑制剂治疗的有效率更高，最高的亚组有效率达80%。
7.肿瘤浸润淋巴细胞（CD8+T淋巴细胞），TIL
有研究发现CD8+T淋巴细胞的数量是NSCLC患者免疫治疗的独立预后因素。在pembrolizumab的I期临床试验（Keynote001）中发现治疗有效的患者基线活检标本肿瘤实质和边缘中CD8+T淋巴细胞数量高于进展的患者。一些研究显示，与治疗无效患者相比，治疗有效患者的肿瘤侵袭边缘有更高密度的 CD8+ T 细胞浸润。因此肿瘤浸润淋巴细胞与免疫治疗疗效是有一定关联的。
8.LDH（乳酸脱氢酶）
一项回顾性研究显示，LDH可以影响PD1/PDL1的中位OS，LDH≥400的中位OS为8.2个月，LDH＜400的中位OS明显更长，尚未达到。结果提示LDH水平越高，PD1/PDL1的疗效越差。
441例肺癌患者分析显示，不同LIPI评分（高=dNLR＜3及LDH＜ULN，中= dNLR＞3或LDH＞ULN低= dNLR＞3及LDH＞ULN）档的肺癌患者无论总生存期OS还是无进展生存期PFS都展现出现的阶梯效应，预测价值明显。OS方面，高中低档分别为16.5个月：10个月：4.8个月 （P＜0.001）；PFS方面，三组分别为：6.3个月：3.7个月：2.0个月 （P＜0.001）。而反向验证即采用LIPI系统去分析接受化疗的患者则呈现出阴性的结果，也再次证明了基于dNLR和LDH的LIPI评分系统是预测肺癌免疫治疗的良好预测指标，中性粒细胞越低及LDH越低，免疫疗效越好。
9.NLR（中性粒细胞/淋巴细胞）
NLR比值越低，接受免疫治疗的实体瘤预后越好。
10.C反应蛋白/白蛋白比值
研究发现，CRP/Alb（C反应蛋白/白蛋白）比例越高的NSCLC患者免疫治疗预后越差，差异显著。
11.血白蛋白
血白蛋白越低，NSCLC免疫治疗预后越差。
12.抽烟状态
临床研究显示，不吸烟者的免疫治疗预后较差。META分析显示，不吸烟NSCLC患者免疫治疗的PFS及OS都差于吸烟患者。
13.男性疗效更优
一项META分析显示，用PD1/PDL1治疗晚期肿瘤，男性及女性的HR风险比分别为0.72及0.86，两组差异明显（P=0.0019），男性的PD1疗效更佳。
综上，PD1/PDL1单抗治疗的疗效预测因子虽然繁多，但由于肿瘤的异质性，大多都受到测量方法不统一及各个癌种结果不一等复杂因素的限制，临床正在有使用价值的标志物屈指可数（PDL1表达、TMB、MSI-H、dMMR）。希望日后更多的临床研究可以将这些有潜在价值的标志物进行统一，以便筛出优选人群，指导免疫用药。
参考文献：
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