应对卵巢癌棘手难题——腹水

一谈起腹水，大多人想到的是肝硬化患者，但卵巢癌患者常见的并发症也是腹水，腹水成为很多卵巢癌患者最棘手的难题。今天小编就为大家整理卵巢癌患者腹水发生的原因，如何对腹水进行诊断以及解决腹水的方案，供卵巢癌患者以及临床医生作参考。

一

腹水形成机制

腹水是指因某些疾病所引起的腹腔内液体积聚过多超过200ml（生理状态下腹腔液<50ml）。而说起腹水，就不得不提腹膜。腹膜含一层间皮和一薄层基膜，壁层腹膜和脏层腹膜构成，而中间的腔即腹腔。正常时腹腔内只有少量液体，起润滑作用。少量的腹水一般无明显的症状与体征，一般腹水多至1500ml 以上才会引起较明显症状与体征，而一般腹胀是主要症状。卵巢发生肿瘤后，随着肿瘤生长使表面的腹膜面积增加，再加上治疗后肿瘤组织水肿，细胞间的液体容易透过腹膜渗透到腹腔中形成腹水。中晚期卵巢癌腹盆腔腹膜广泛种植，被肿瘤浸润后，可刺激局部毛细血管，通透性增加，从而使大量液体及蛋白质渗透入腹腔。肿瘤局部可压迫静脉，使血液回流受阻。随意肿瘤最终通过同时引起更对的流体流入和减少的流出而破坏腹膜内流体流动的正常调节和维持腹膜腔中的稳定状态。，导致腹水形成的。

二

腹水诊断

没有症状或存在类似其他病症的症状通常会导致卵巢癌腹水的诊断延迟，成为不良预后。 腹水的诊断包括身体检查，成像[超声检查，计算机断层扫描（CT），磁共振成像（MRI）]，血清肿瘤标志物分析和腹水分析（视觉检查，生化分析，细胞学和肿瘤标志物）。 诊断性腹腔镜检查是一项额外的调查，可能对简单调查无法确定腹水原因的患者有用。

1.症状：

卵巢癌腹水患者最常抱怨腹部肿胀或腹胀，这些症状通常与腹水的物理和手术发现有关。 随着液体量的增加，腹水可引起与胃肠道和泌尿生殖道相关的显着症状。 恶性腹水与腹部和盆腔疼痛有关，而肝脏疾病往往相对无痛。

2.成像

腹部超声和阴道超声检查是检测腹水最敏感的技术。

3.腹水分析

对于来源不明的新发腹水患者，腹膜液分析可提供有关疾病起源的一些信息。在检查时，大多数腹水是透明的，带有黄色。 在恶性肿瘤的情况下，它也可能呈现粉红色或红色（当存在至少10,000个红细胞/μL时）。 任何炎症都可能导致白细胞计数升高。 在恶性腹水的情况下，淋巴细胞通常占优势。

恶性腹水的细胞成分含有细胞群的复杂混合物，包括肿瘤细胞和基质细胞。 使用腹水细胞学标本制备的细胞块（CB）切片的免疫组织化学（ICH）染色和细胞学诊断可用于描绘肿瘤细胞的主要起源。

三

腹水治疗

1.腹水的非药物治疗

恶性腹水的手术治疗涉及不同的方式，腹水引流最常见的手术选择是腹腔穿刺术，近年来，通过插入永久性隧道导管（PleurX®）和腹膜-静脉分流术。

1.1腹腔穿刺术

腹腔穿刺术（针头引流液）是治疗耐药，复发性恶性腹水的有效且广泛使用的方法。腹腔穿刺术是通过穿刺针或导管直接从腹前壁刺入腹膜腔抽取腹腔积液，用以协助诊断和治疗疾病的一项技术。该技术是确定有无腹水及鉴别腹水性质的简易方法，分为诊断性腹腔穿刺和治疗性腹腔穿刺。手术的并发症可能包括腹膜炎，败血症，内脏损伤，出血和液体渗漏。 此外，特别是对于大量引流或重复手术，腹腔穿刺术可能与显着较高的低血压发生率相关和肾功能损害

1.2腹膜-静脉分流

腹膜-静脉分流术(peritoneovenous shunt, PVS) 包括 LeVeen 或 Denver 分流术，与穿刺放液比，不仅可缓解症状，同时能避免反复腹腔穿刺引起大量蛋白流失，并提高低蛋白血症患者的血浆蛋白水平。对反复穿刺放液仍不能控制症状，且预期生存期超过 1 个月者，可考虑行 PVS。常见的腹膜 - 静脉分流器将腹水从腹膜腔排入上腔静脉，并有一个单向阀，可防止血液回流，但是它们很少使用，因为并发症（感染，凝血病和恶性细胞的广泛传播）发生率很高。此外还有一种新型的技术，自动低流量腹水泵，从腹膜腔到膀胱排出腹水。 这种新型装置似乎有效（即使只在肝脏上进行测试），虽然有关安全性的数据仅仅是初步的，但是还是有有关症状缓解的疾病患者。

1.3导管引流

适用于穿刺放液并发严重电解质紊乱，或需反复放液而行 PVS 有禁忌者。极少引起电解质紊乱，无癌细胞转移和凝血机制障碍的危险，且引流管不易阻塞。

2. 腹水的药物治疗

如果患者对化疗敏感，则可以减小腹水的产生以及症状的缓解。然而，大多数腹水患者已经接受过多次治疗，他们的疾病已成为晚期卵巢癌，成为难治性腹水，可能不适合手术治疗。 对于此类患者，除欧盟中的catumaxomab外，尚未批准任何药物治疗。 在一些研究中已经探索了其他药物治疗腹水的有效性，大多数治疗方法已经在一系列研究中进行了研究。

2.1 Catumaxomab

Catumaxomab于2009年获得欧洲药品管理批准，用于治疗恶性腹水，是全球第一个上市的双特异性抗体。Catumaxomab是一种基于quadroma (hybrid-hybridoma)技术的双特异性抗体，将分别表达靶向肿瘤EpCAM的大鼠抗体(IgG2b)和靶向CD3的小鼠抗体（IgG2a）组合在一个双特异性分子中，同时还含有Fc片段，其作用机制如图3所示，Catumaxomab识别肿瘤表面的EpCAM抗原，募集T细胞，同时还能通过Fc段与杀伤细胞表面的受体结合，介导杀伤细胞直接杀伤靶细胞，可以实现“三功能”抗体活性，提高了患者对肿瘤细胞的免疫活性。在II / III期研究中，腹膜内catumaxomab改善了无穿刺存活率和下次腹腔穿刺的中位时间，减少了腹水的体征和症状，并显示出改善OS的趋势。 最常见的不良反应是发热，恶心，呕吐和腹痛。目前正在进行的临床试验包括卵巢癌、胃癌和上皮癌。

2.2 贝伐单抗

美国妇科肿瘤学组（GOG）218试验和欧洲国际协作组织卵巢肿瘤（ICON）7试验研究了高危转移性卵巢癌患者贝伐单抗联合常规化疗以及化疗后贝伐单抗用于维持治疗的疗效，两项试验均表明患者的无进展生存期得到显著改善。EMA基于OCEANS试验批准铂敏感的复发性卵巢癌患者应用贝伐单抗，可使无进展生存期延长1倍。FDA和EMA还批准贝伐单抗治疗复发性铂类耐药型卵巢癌患者，Ⅲ期AURELIA试验证实贝伐单抗联合化疗与单纯化疗相比减少了52%的疾病进展风险。这些发现支持恶性腹水患者可能对抗VEGF疗法起反应。腹水的体积可能是VEGF靶向治疗的益处程度的更有力的预测因子。

2.3 Aflibercept (VEGF-TRAP)

阿柏西普(aflibercept)是另一种抑制配体的融合蛋白，由IgG恒定区和两种不同的

VEGFR(VEGFR-1、VEGFR-2)融合而成，其作为VEGF受体的可溶性阱(VEGF-trap)，能结合VEGF并使其失活，有着和贝伐单抗相似的作用，2008年在ASCO年会上有1篇关于VEGF-trap用于控制恶性腹水的初步报道结果显示，12例伴腹水的晚期卵巢癌患者接受2周1次的VEGFTrap(4 mg，静脉注射)治疗后，接受穿刺抽液治疗的时间都有不同程度的延长，严重的不良反应主要包括肠梗阻、恶心呕吐等，后继试验结果还有待报道。

2.4 Matrix metalloproteinase inhibitors (MMPIs)

MMPs抑制剂可分为内源性与外源性两类，内源性泛指所有的基因金属蛋白酶组织抑制因子(TIMps)，外源性主要指市场上常见的巴马司他BB -94，司力司马他酸衍生物BB -2516和SM25453等。有大量研究证实MMPs抑制剂可抑制肿瘤细胞的浸润及转移，Beattie和Smyth开展的I期临床试验研究结果表明，将BB-94注入23例确诊为恶性腹水患者腹腔内，5例患者腹水完全消失且未再复发，生存期达112 d，7例死亡，但腹水消退，虽然这个实验尚不能证明其临床有效性，但结果表明MMPs抑制剂有望成为用于治疗恶性腹水的新途径。

2.5 腹腔化疗

腹腔灌注化疗与全身化疗相比有明显药动力学优势，能够提高局部腹腔药物浓度，减少化疗毒性。可选用药物有化疗药（顺铂、卡铂、紫杉醇等）、硬化剂、生物制剂等。有效率一般在 40%-60%。一般认为给药剂量应不超过静脉用药量。

腹腔热灌注化疗HIPEC是采用物理加热方式治疗肿瘤，利用物理能量在组织中沉淀产生热效应，使肿瘤组织上升到有效治疗温度（40-43℃），并维持一定时间，使肿瘤细胞变性坏死，又不损伤正常细胞。还能提高肿瘤对放疗、化疗的敏感性，使抗癌效应倍增。

2.6 利尿剂

利尿剂治疗对恶性腹水疗效差，文献报道有效率约 44%。利尿剂常首选螺内酯，或可联用呋塞米，效果不佳时，需要复查肝功，如果伴有低蛋白血症（<25 g/L），可给予人血白蛋白输注，同时给予呋塞米 40 mg 静推或给予托拉塞米 10 mg 缓慢静脉注射。使用利尿剂时注意监测电解质和尿素，避免电解质紊乱。

2.7 其他免疫学方法

常用的药物有干扰素、肿瘤坏死因子、白细胞介素、OK-432、红色诺卡菌细胞壁骨架、高聚金葡素和短小棒状杆菌，一般用于腹腔内注射，其对恶性腹水的疗效不甚明确，有待进一步研究证实。

在晚期卵巢癌患者中，消除有症状患者的腹水是最重要的目标，改善患者的生活质量，甚至可能延长PFS和OS。然而，恶性腹水的有效缓解仍然是一个困难的管理问题。对于在恶性腹水（catumaxomab，bevacizumab，aflibercept）中使用靶向疗法，必须仔细选择患者并确定其危险因素，以便尽可能减少不良反应的发生率。随着我们对恶性腹水病理生理学的理解的进步，未来将出现更有效的恶性腹水和卵巢癌治疗策略。