重磅汇总：MET抑制剂攻占全癌种

间质上皮转化因子（MET）基因位于人类7号染色体长臂， 含有21个外显子，是肝细胞生长因子（HGF）的受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases, RTKs）， MET与HGF结合可以激活参与肿瘤发生和转移的RAS-MAPK和PI3K-AKT信号传导途径。 c-MET是MET基因编码产生的具有自主磷酸化活性的跨膜受体，是胚胎发育、器官再生以及伤口愈合的关键因素。MET基因异常形式有突变、扩增、重排和过表达，MET重排在肺癌上非常少见。c-MET蛋白过表达频率为33.6%，c-MET基因扩增9.8-20.0%，c-MET突变的频率为0.8-4.0%。目前，针对 MET 或 HGF 靶向治疗的药物主要分为两大类：小分子 TKI 和单克隆抗体。小分子 TKIs 可进一步分为多重激酶抑制剂（crizotinib, cabozantinib, MGCD265, AMG208, altiratinib, golvatinib）和选择性 MET 抑制剂（竞争性三磷酸腺苷制剂 capmatinib , tepotinib (MSC2156119J) ；非竞争性三磷酸腺苷制剂 tivantinib）。单克隆抗体可进一步分为抗 MET 抗体（onartuzumab, emibetuzumab [LY2875358]）和抗 HGF 抗体（ficlatuzumab [AV-299] , rilotumumab [AMG 102]）。今天小编整理了MET抑制剂在肺癌，肝癌，前列腺癌以及胃癌等癌种的临床试验以及案例，希望广大癌症患者可以从中获益！

肺癌

肺癌中MET基因异常共有三种异常形式：1.MET 14外显子跳跃性突变，研究发现MET基因14外显子跳跃缺失（METexon14-skipping）多发生于非小细胞肺癌，并以其中的肺肉瘤样癌和腺癌更多见，在肺腺癌中的发生率约3~4%，在肺肉瘤样癌中的发生率可高达22%。，与EGFR、ALK、KRAS等是肺癌形成的明确驱动基因，且在肺肉瘤样癌中检出率较高；2.MET扩增，在肺腺癌中发生率仅有1%，但约15%-20%的EGFR获得性耐药的患者可以检测到MET扩增，是TKI耐药的重要机制；3.MET蛋白过表达 在肺腺癌中发生率高达65%，通常作为其他驱动基因激活后产生的二次事件，从而促进肿瘤的生长。目前针对MET基因异常的药物较多，目前克唑替尼及卡博替尼在临床中应用比较普遍，除此，Tivartinb、Capmatinib(INC280)、Emibetuzumab等药物也逐步进入II及III期临床试验.

克唑替尼：ORR为44%

FDA授予克唑替尼作为晚期MET 14突变的NSCLC患者含铂化疗失败后二线治疗的突破性疗法地位。此项授予是基于PROFILE1001的研究中亚组，该亚组中包含21例MET 14跳读的NSCLC患者。共纳入21例患者，给予克唑替尼250mg bid的治疗。不得不提的一点是患者的病理类型，16例属于腺癌患者，但有3例属于肉瘤样患者，1例为腺鳞癌患者，1例为鳞癌患者。在治疗线数上，有3例患者属于初治，12例患者接受过一次治疗，6例患者接受过2线以上的治疗。

结果显示：在18例可评价的患者中，8例（44%）的患者出现了部分缓解，9 (50%)呈现疾病稳定，无一例进展。疾病控制率100%！主要的不良反应都是1/2级。还有1例出现了3级的水肿以及1例3级的心动过缓。无4级AE出现。同时克唑替尼还获得了另一个突破性疗法的称号，即用于ALK+的间变大细胞淋巴瘤。

卡博替尼：

MET14突变是肺癌明确的致病驱动基因之一，针对此推荐使用药物是克唑替尼，也被称为I型MET抑制剂。但卡博替尼也可以覆盖MET靶点，且研究表明，I型MET抑制剂在治疗此类型患者时也可以发生二次继发突变而产生耐药如MET D1228及Y1230突变。针对继发突变II型MET抑制剂卡博替尼就可以很好的抑制。

下图展示的是一例65岁男性，肺癌手术后复发，脑部转移病灶放疗后，基因检测发现MET14突变，采用克唑替尼治疗，颅外病灶控制，但颅内病灶进展，且肝酶升高。更换卡博替尼治疗后，颅内颅外病灶均显著缩小，且转氨酶恢复。治疗比较成功。

Capmatinib(INC280)：ORR为31%

介绍了INC280两个临床试验结果，一项是来自2016年ASCO上吴一龙教授报道的NCT01610336试验的 I 期临床结果，采用INC280 400mg bid联合吉非替尼 250mg qd治疗EGFR突变的cMET+的NSCLC患者，有效率ORR达到31%，疾病控制率DCR达到81%。

且随着基因拷贝数（GCN）的增加疗效也逐渐增高。（小编像素有限，该处照片未拍好，读者朋友见谅）

另一个临床试验也来自2016年ASCO，采用INC280 400mg bid治疗cMET+非小细胞肺癌患者，试验首先纳入了26例cMET+的原始扩展组，后期又纳入了21例cMET IHC3+的高表达剂量组额外扩展组。最终原始组有效率ORR是19%（5/26），额外扩展组的ORR是29%（5/17）。而在8例基因拷贝数GCN≥5的患者中，5例出现了明显肿瘤缩小，ORR达到65%。

那么问题来了，克唑替尼，卡博替尼和INC280究竟有什么区别呢？

克唑替尼： 共包括3个靶点（c-MET \ ALK \ Ros1）

INC280：   靶点最单一，仅仅针对c-MET

XL-184：   完全不同于克唑替尼和INC280， 本质属于抗血管生成药， 包括的靶点最多（c-MET \ VEGFR1-3 \ KIT \ FLT3 \ RET ）， 是一个完全不同于克唑替尼和INC280类型的药物，  对c-MET抑制剂克唑替尼或者INC280耐药后再次新出现的c-MET基因外显子突变，  有着唯一的抑制能力（后面会讲到）， 因其更适合肺腺癌中的c-MET高表达类型， 所以在靶向轮换中应用面也最广。

今天汇总一个c-MET抑制剂的表格， 来区在分不同c-MET基因的存在类型（突变、扩增、高表达）中， 应该如何分别不同的考虑药物的选择优先、次要、后备的针对策略：

c-MET 突变：克唑替尼 有着明显的单药耐药期长的优势（>1年）,  另外INC280和沃利替尼研究和应用数据也表现优异。

c-MET 原发扩增：克唑替尼 也有着明显的单药耐药期长的优势（>1年），另外INC280和沃利替尼研究和应用数据也表现优异。

c-MET 获得性耐药扩增：XL-184 在实战中的表现呈现优秀的联合用药效果（譬如联合奥西替尼9291），但耐药期平均4-6个月， 所以推荐贯序应用或轮换应用。  同样， 克唑替尼的联合EGFR一或三代药物也显示出优秀的实战效果，耐药期稍微比XL-184具备优势。

c-MET 高表达：XL-184 在实战中的表现呈现更大的联合用药优势,   譬如联合EGFR一代药或者三代药。（这也让特殊的XL-184在联合应用中显得非常特殊，适应面更广）， 耐药期通常4-6个月， 所以同样推荐轮换用药。

Tepotinib：ORR 为56.3%

最新在ASCO上Tepotinib公布的数据也非常积极。并且其临床设计也非常前卫。在组织检测的同时，设立了一组液体活检临床实验臂。在组织检测组，26个患者有11个应答，ORR为42.3%。液体活检组，16个患者中，9个应答，ORR 达到56.3%。组织检测与液体活检均为阳性的患者比例为77%，在这28名患者中，12名应答，应答率为42.9%。根据以前Guardian报道的数据，在晚期肺癌患者中，经常有高达接近一半的患者没有合适的组织样品。有效的液体活检能够给这些患者一个应用靶向疗法的机会。为Tepotinib的液体活检临床实验设计点赞。

Onartuzumab (MetMAb):OS为12.6个月

Rilotumumab联合特罗凯治疗晚期肺癌：控制率60%

入组了45名其他治疗失败的晚期肺癌患者，13名是肺鳞癌，32名是肺腺癌，2人有EGFR突变，33人明确是EGFR野生型，8人有KRAS突变。

接受rilotumumab联合特罗凯治疗，疾病控制率为60%，中位生存期为6.6个月：其中EGFR野生型的患者，疾病控制率也有60.6%，中位生存期为7.0个月。

8名KRAS突变的患者，1人肿瘤缩小超过30%，6人疾病稳定，明确进展的只有1名患者，疾病控制率达87.5%

Savolitinib

另外一个临床实验较为积极地是和记黄埔与阿斯利康合作开发的Savolitinib（沃利替尼），在乳头状肾细胞癌及EGFR+的非小细胞肺癌中与EGFR TKI合用，均有积极数据，前景值得期待。目前我司也开展了沃利替尼治疗MTE14突变的临床试验招募，欢迎大家扫码关注！

靶向MET外显子14改变的酪氨酸激酶抑制剂及其他在临床上的最佳整体反应

Tivantinib（ARQ 197）：OS为7.2个月

Tivantinib（ARQ 197）是一种选择性口服小分子MET受体TKI，已被证明可降低肿瘤活检标本中的MET活性和下游信号通路的表达。

在之前的一项Ⅱ期试验中，对于晚期HCC和Child-Pugh A级肝硬化患者，接受tivantinib二线治疗（360 mg每天两次，然后240mg每天两次）与安慰剂相比，MET高表达（MET-高）亚组患者的中位数进展时间得到延长（2.7个月vs. 1.4个月; p = 0.03）。研究表明MET高表达是HCC患者的不良预后因素，其mOS为3.8个月，tivantinib治疗后可延长至7.2个月。且索拉非尼治疗后，更容易出现MET高表达。基于这项试验，开展了Ⅲ期研究（METIV-HCC试验），以评估了tivantinib作为MET高表达HCC患者二线治疗的有效性和安全性，可惜的是该结果为阴性。

卡博替尼：DCR为64%

今年ASCO年会上报道的CELESTIAL研究结果给了我们一个答案。这项研究主要是观察卡博替尼（Cabozantinib）对索拉非尼和其他全身治疗后疾病进展的HCC患者的临床疗效和安全性。卡博替尼是一种多靶点的小分子化合物，其靶点包括MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT共九个靶点，其中c-MET是其重要的一个靶点。这项全球、双盲、Ⅲ期临床研究，共入组707例经过索拉非尼一线或/和二线全身治疗失败的HCC患者，按2:1进入卡博替尼组和安慰剂对照组。结果显示，卡博替尼组的中位OS（10.2个月对8.0个月，P=0.0049）和PFS（5.2 个月对1.9个月，P<0.0001）均明显优于安慰剂组，但3~4级不良事件（主要是3级）发生率较高，最常见的反应包括手足皮肤反应、高血压、天门冬氨酸转氨酶升高、疲劳和腹泻等。CELESTIAL研究的成功，表明以c-MET为靶点的抑制剂对肝癌的作用仍值得进一步探索和研究。

前列腺癌：卡博替尼12周DCR为68%

胃癌：克唑替尼ORR为50%

MET不仅是EGFR-TKI耐药后的新靶点，亦是原发致癌驱动基因。MET过量激活也经常出现在其它靶向疗法的耐药机制中，如EGFR的旁路耐药机制，以及PARP 的耐药机制等。MET抑制剂在MET通路异常激活的患者中初显成效，期待METi早日获批，造福患者。