【2016CSCO专题汇报2】ALK融合肺癌的精准治疗策略
今天安安博士为大家带来2016年CSCO大会肿瘤论坛内科会场中关于ALK融合肺癌的精准治疗策略的会议报道。
ALK基因又称间变性淋巴瘤激酶，可以与其他基因发生重排融合，形成非配体依赖性二聚体引起ALK的异常激活，继而持续激活下游信号通路导致细胞增殖失控及肿瘤形成。ALK基因的重排是已知肺癌形成的第三大驱动基因。自从ALK融合检测及治疗药物普及以来，每年至少挽救了35000患者的生命，但是对于ALK融合肺癌的精准治疗策略怎样制定呢？本次大会给出了答复。
「第一代抑制剂克唑替尼」
NCCN指南明确指出，对于ALK融合NSCLC，一线用药应选择克唑替尼（crizotinib）。这一推荐主要依据PROFILE系列临床试验结果。
从PROFILE 1014可以看出，与化疗相比，克唑替尼可以显著延长ALK融合肺癌患者生存期。试验数据显示，克唑替尼针对ALK融合肺癌患者客观缓解率78.9%，中位生存期10.2月。克唑替尼在国内已经上市多年，提醒晚期非小细胞肺癌患者特别是腺癌患者不要遗漏ALK基因的检测。
「一代ALK抑制剂耐药后治疗策略」
尽管克唑替尼对于ALK+肺癌患者的获益明显，但这部分患者往往在1-2年内出现对克唑替尼耐药，而对其耐药机制的研究发现，约37%归因于ALK继发性耐药突变。这其中又可以分为ALK激酶区突变（28%）和ALK基因拷贝数扩增（9%）。ALK激酶区突变是最早明确的耐药机制[22,23]。体外和基于患者标本的研究揭示ALK+ NSCLC继发耐药的患者存在数种ALK激酶区突变，包括：L1196M、L1152R、G1202R、G1269A、1151Tins、S1206Y、C1156Y、F1174C和D1203N。而针对这些突变也应运而生了第二代（色瑞替尼、艾乐替尼、Brigatinib）及第三代ALK抑制剂（Lorlatinib）。
二代ALK抑制剂色瑞替尼和艾乐替尼已经通过FDA批准上市。第二代ALK抑制剂的结构和一代的克唑替尼有很大的不同，因而能够抑制ALK继发性耐药突变。临床前研究也已经证实，第二代ALK抑制剂不仅对常见ALK融合方式的肿瘤细胞具有抑制活性，而且对已经鉴定出来的多种ALK激酶区耐药突变均具有活性。也因此提出了ALK耐药后治疗新策略，即一代ALK抑制剂耐药后可以转而使用二代ALK抑制剂色瑞替尼及艾乐替尼。相关的临床试验结果也充分证实了该理论。
从上表可以看出，对于克唑替尼耐药的患者使用二代ALK抑制剂后可以产生较高的有效率（ORR 38.6%-56%）及无进展生存时间(PFS 5.7-8.9月)，延长了患者的生存时间。
而且更让人振奋的是，研究发现，对ALK基因阳性的患者一线使用ALK抑制剂艾乐替尼，临床疗效明显优于克唑替尼，这意味着二代ALK抑制剂相比一代ALK抑制剂更适合ALK阳性患者的初治治疗。
上图是已公布的艾乐替尼一线治疗ALK阳性肺癌患者的I/II期临床试验数据，客观缓解率（ORR）高达93.5%，中位无进展生存期（PFS）超过29个月。数据惊人，相信，随着III期数据的成熟，二代ALK抑制剂必将冲击一代ALK抑制剂的一线治疗地位。
二代ALK抑制剂色瑞替尼及艾乐替尼已经占据了NCCN指南中的二线治疗地位。当然由于该药目前国内还未上市，在临床实际应用中，对于缓慢进展无临床症状的患者还可以继续使用一段时间克唑替尼，主要考虑到肿瘤耐药也具有一定的异质性，即耐药的产生往往不完全，因此当疾病进展时，仍有部分肿瘤细胞能够继续被靶向药物所抑制。但对于有临床症状的患者，还是强烈要求患者转向二代ALK抑制剂治疗。
「三代ALK抑制剂劳拉替尼傲视群雄」
三代ALK抑制剂劳拉替尼（lorlatinib）是新兴的广谱、强效的ALK和ROS1抑制剂，对ALK和ROS1 TKI，包括克唑替尼，色瑞替尼，艾乐替尼 耐药者（多重突变所致），依然有效。比如一二代都无法涵盖的G1202R突变就可以被劳拉替尼所抑制。
以上临床数据显示，对于之前使用过一代及二代ALK TKI抑制剂药物的耐药患者再次使用劳拉替尼，ORR达到57%及42%。意味着将来二代耐药后的患者可以序贯使用三代ALK抑制剂。可惜的是，目前这个药物还处在临床试验阶段，但一定程度解决了既往ALK耐药后的治疗难题。
目前我们的肺癌治疗逐渐进阶到精准治疗时代，而我们的一二三代ALK药物拥有各自对应的靶基因。因此对于ALK耐药的患者，在每次发生耐药后建议再次进行基因检测，医生可依据具体的耐药机制遵照循证医学原则选择针对性药物序贯治疗。
CSCO大会总结
1.精准医学带来无限惊喜，ALK阳性NSCLC的生存的延长必须依托分子病理的精准检测。
2.克唑替尼是ALK阳性晚期NSCLC的一线首选治疗，包括亚裔和脑转移患者。
3.ALKTKIs耐药后大部分依然依赖ALK通路，ALK通路依然非常重要，在整个治疗过程中，首先考虑的都是ALKTKIs治疗。
4.不同ALKTKIs的耐药突变还是不同的，在治疗过程中，耐药突变和克隆发生着动态演变。
5.重复活检非常必要，结合分子检测，可精确了解耐药机制及动态演变，指导精准克服耐药的治疗策略，未来，根据耐药机制进行ALKTKIs合理的序贯治疗非常重要。
参考文献：
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