日本惊爆O药脑部不良反应，临床如何处理PD1引起垂体炎？
近日，日本报道了PD1单抗O药（Opdivo）治疗导致11人脑部严重不良反应、1人死亡的消息刷爆了微博及朋友圈，引起网友们对免疫治疗副作用的高度重视。免疫所介导的垂体炎，是PD1/PDL1单抗引起的一类发生率不高但较为隐匿的不良反应，前期忽视可能导致死亡。但是是药都会有三分毒，重点是如何处理。今天，小编以案例形式给大家分享临床报道，并讨论PD1/PDL1引起垂体炎该如何诊治及预防。
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免疫治疗介导垂体炎副反应
目前日本生产企业小野药品已于Opdivo的说明书中追加“ 下垂体功能障碍” 及肾上腺功能异常的重大副作用。
免疫治疗介导垂体炎多见于CTLA4抑制剂（伊匹单抗）以及其与PD1单抗的联合治疗。研究报 道的伊匹单抗3 mg/kg、伊匹单抗 10 mg/kg以及 伊匹单抗联合O药治疗中的垂体炎发生率分别为 1%、16%和8%。PD1单抗K药的发生率为0.6%（包括各级，4级发生率＜0.1%），O药发生率为0.4%（造成永久停药占0.1%）。临床如何去识别免疫治疗引起垂体炎？如何治疗？以下以案例来细说。
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垂体炎临床完整案例展示
1.PD1单抗O药治疗黑色素瘤及肺癌引起垂体炎
一55岁男性晚期黑色素瘤患者，用达卡巴嗪进展后，接受O药（2mg/kg，3周1次）治疗。O药首次给药84天后，患者出现输注反应，血氧饱和度和血压降到90%和80/50mmHg，遂停药，给予氧气吸入及氢化可的松琥珀酸钠100mg。治疗后恢复正常。两天后，患者出现恶心、厌食及不适感，且只能进食流质，体重在1周内下降了5公斤。患者继而出现腿部肌痛及低血压，不过抽血检查未见电解质紊乱或低血糖，甲状腺素水平也正常。
医生怀疑肾上腺功能障碍，先给予10mg氢化可的松（皮质醇）治疗，MRI下垂体形状和大小正常。进一步检查发现促肾上腺皮质激素（ACTH）及皮质醇水平降低，分别为1pg/mL（参考范围7.2-63.3）和0.5μg/dL（参考范围4.0-19.3），确诊为O药介导的脑垂体炎。于是，氢化可的松剂量被加大至30mg，患者症状改善，13天后出院，无其他垂体激素水平的异常。患者继续接受第5周期的O药，直到完成8个治疗周期，因甲减及间质性肺炎而停止治疗。患者目前尚存活，肿瘤病灶稳定SD。
MRI下显示正常的垂体形状和大小
另一个是63岁的日本女性患者，于2008年5月确诊为食管鳞癌后接受了放化疗后，在2010年1月行挽救性手术。期间，患者因放疗而出现甲减，服用左旋甲状腺素（75μg/d）。2014年3月，患者发现右上肺肿块，病理确诊为肺腺癌，无EGFR/ALK突变，接受4周期化疗后进展，用O药3mg/kg，2周一次二线治疗，达到部分缓解，持续了17个治疗周期。
患者突然出现厌食、疲乏及肌痛，无法行走，体重下降4kg，血压从之前的121/67mmHg降到77/57mmHg，心率为111次/分（之前是76次/分）。实验室检查发现低钠血症（血钠117mEq/L）、低皮质醇1.6μg/dL，低硫酸脱氢表雄酮39ng/mL，以及高水平的肌酸激酶（180IU/L）、C反应蛋白（1.86mg/dL）、醛固酮（26.1ng/dL）、血浆肾素活性（11.1ng/mL/h）和TSH（11.01μIU/mL）。因怀疑肾上腺功能不全，遂将氢化可的松替换成皮质类固醇（15mg/d）替代治疗。2天后，患者行ACTH释放试验确诊继发性肾上腺功能不全。进一步进行垂体激素动态测试及生长激素释放肽-2负荷测试，以及结合脑MRI发现对称的圆形的稍微增粗的垂体柄盒垂体高度5.6mm，确诊为O药介导的垂体炎引起肾上腺功能不全。人类白细胞抗原（HLA）分型显示存在1级基因A*24:02/26:01, B*15:01/59:01, C*01:02/03:03，以及2级基因DRB1*04:05/12:02, DQB1*03:01/04:01, DQA1*03:03/06:01, DPB1*04:02/05:01。
经激素治疗后，患者症状改善，低钠血症得到纠正。考虑到大部分PD1介导的垂体功能障碍为永久性，患者继续口服氢化可的松替代治疗，同时完成了第18个周期的O药。2017年4月，脑MRI显示垂体形状正常，高度4.4mm，提示垂体炎改善。内分泌检查无其他垂体炎继发性疾病。
下表为患者O药治疗17个周期后突然出现厌食及乏力时做的检查结果。
图A-C为确诊肾上腺功能不全时，bMRI下的脑下垂体形状改变、增大；图D-F为激素治疗后下垂体大小及形状逐渐恢复正常。
小结：以上两例患者在PD1治疗期间出现乏力、厌食等症状后，检查都发现以肾上腺为主的激素分泌水平紊乱，虽然不伴有典型的垂体MRI异常，但是服用激素替代疗法后都得到了改善，因此可以判断是垂体炎。第二个案例中，日本多项免疫治疗介导的糖尿病案例报道，患者常常存在引起易感性的基因，如单倍体HLA-DRB1*04:05-DQB1 *04:01及HLA-B*40:02。也有一些研究说明这些基因表达与免疫介导内分泌疾病有关。因此，对于出现PD1介导内分泌疾病的患者，很有可能是遗传性自身免疫多腺体易感人群，临床也应该注意垂体炎或其他内分泌疾病的发生，反之，出现垂体炎的患者也应该注意其他内分泌疾病发生。
2.PDL1单抗阿特珠单抗引起垂体炎的2个案例
一61岁晚期非小细胞肺癌患者，接受了化疗、射波刀治疗进展后，再用阿特珠单抗（atezolizumab，Tecentriq）1200mg，3周1次，肿瘤病灶稳定。19个治疗周期后，患者出现乏力不适感、胃口差及腹泻。检查发现嗜酸性粒细胞增多（14%），ACTH及皮质醇为3.5pg/mL及0.2μg/dL。垂体前叶功能激发试验显示生长激素、催乳素及促甲状腺素正常，并且基础LH/FSH（黄体生成素/卵泡生成素）及睾酮水平仍维持。相反的，ACTH及皮质醇对胰岛素耐受试验的反应减弱。脑MRI显示垂体前叶萎缩。因此判断为阿特珠单抗介导垂体炎引起ACTH分泌减少。遂启用氢化可的松替代治疗（15mg/d），患者症状改善，继续阿特珠治疗。2年后，垂体炎依然存在及ACTH分泌不足依然存在，替代疗法继续进行。
另一例为68岁男性晚期NSCLC患者，用阿特珠单抗1200mg，3周1次治疗52周（18周期）后，突然出现食欲减退及乏力不适感。患者嗜酸性粒细胞增加（7.5%），ACTH及皮质醇水平为13.7pg/mL及4.9μg/dL。经激发试验，观察到促肾上腺皮质激素和皮质醇对胰岛素耐受试验的反应减弱，其他垂体前叶激素的反应没有损伤。MRI显示垂体无明显异常。经氢化考的松替代治疗，症状缓解。13个月后，激素仍维持。
下表为两个案例用了PDL1出现乏力及食欲下降后的血液检查结果
上图所示，两个患者出现阿特珠单抗介导垂体炎后MRI下未见垂体形态出现明显异常。
小结：以上两个患者都是经过阿特珠单抗治疗后，出现嗜酸性粒细胞增多，促肾上腺皮质激素和皮质醇对胰岛素耐受试验的反应减弱的情况，但不伴有影像学异常。经氢化可的松替代治疗后，长期稳定维持，并且还能接受免疫治疗。
3.免疫治疗引起的垂体炎其他案例
另外，在台湾的一项研究中也报道了免疫介导垂体炎的一系列个案。从下表可以看出，患者接受的免疫抑制剂包含O药、K药、CTLA4抑制剂及联合治疗等多种方案，在免疫治疗开始的3-13个不等周期之间都可以出现垂体炎。另外，垂体炎的主要症状包括胃肠道反应（恶心、食欲下降、呕吐），高血压，乏力，消瘦等等。值得关注的是，多数患者在垂体炎发生后都引起了肾上腺的分泌异常，只有部分为甲状腺，因此临床上遇到免疫治疗期间肾上腺分泌异常应该特别关注。
发现垂体炎后，患者都进行了氢化考的松或可的松，或左旋甲状腺素的替代治疗。部分患者的激素水平可以恢复正常，但也有发生进展的情况。
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临床症状及诊断
虽然垂体炎的最终诊断只能通过经蝶活检标本的组织学来实现，但可以通过评估垂体激素的MRI扫描和内分泌激素来进行非侵入性诊断。
1. MRI确诊：
垂体瘤的独特MRI特征包括垂体前叶对称性放大，偶尔伴有柄增厚和垂体后叶增强。不过，免疫治疗介导垂体炎的腺体增大可以是轻微的，一般较难发现，只有通过前后对比才较容易判断。
2.临床症状及实验室指标：
下丘脑垂体为体内各大内分泌腺的调节中枢，形成不同的内分泌调控轴。前叶与皮肤、肝脏、肾上腺皮质、甲状腺、生殖腺（睾丸或卵巢）的内分泌调控相关；侯爷与肾脏、乳腺相关。临床上，垂体炎的发生常导致内分泌轴的异常，引起相应的症状或血液内分泌水平异常。
垂体炎可出现或不出现症状。常见症状包括头痛、乏力不适、眩晕、记忆缺失、幻觉、情绪不稳定、低钠血症、厌食及少数的视力障碍等等。临床上，当这些症状出现时，应进行影像学检查，一方面首先排除肿瘤脑部进展，另一方面若用免疫治疗也可以判断是否出现垂体炎。
实验室检查是诊断的关键。临床上可以通过脑垂体调控的内分泌轴下游间接判断垂体功能。比如，以上案例中最常见的就是脑垂体-肾上腺轴的失调，引起肾上腺分泌的ACTH及皮质醇激素的下降；抑或是脑垂体-甲状腺轴失调所引起的甲减，表现为血清TSH（促甲状腺释放激素）的紊乱。怀疑垂体炎时，可以做垂体功能激发试验，判断各体内各激素随着时间的分泌情况，以下诊断。当然，其他内分泌紊乱还有FSH/LH降低、糖尿病、库欣综合征等等，不一一罗列。
内分泌水平紊乱的出现可以作为在排除其他因素（比如电解质紊乱等）后，作为给予下一步诊断性治疗的重要间接依据。
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处理方式
1.定期复查：
接受免疫治疗的肿瘤患者，应定期进行复查，尤其是既往有自身或家族免疫性疾病的患者更应该要重视。患者应该在治疗前及治疗后定期激素（ACTH、TSH、LH等）复查，助于及早发现指标异常。有突然不是的患者，应及时检查。
2.激素治疗：
一旦确诊2级及以上垂体炎，应立即停止免疫治疗，并使用激素替代疗法（HRT），比如缺乏ACTH用氢化可的松，甲减用左旋甲状腺素。然而，大剂量的类固醇激素治疗不能纠正CTLA-4治疗导致的激素缺乏。大多数患者在激素控制稳定后可以继续使用免疫治疗，但是需要长期HRT。
有头痛和其他神经系统症状的患者，需要使用大剂量类固醇激素治疗（波尼松1-2mg/kg/d）。
参考文献：
1.NCCN Management of Immunotherapy-Related Toxicities Version2
2. 免疫治疗的毒性管理：ESMO 诊断、治疗和随访临床实践指南.2017
3. M.N.Joshi et al. Immune checkpoint inhibitor-related hypophysitis and endocrine dysfunction: clinical review.2016
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7. Nobumasa Ohara et al.Isolated Adrenocorticotropin Deficiency due to Nivolumabinduced Hypophysitis in a Patient with Advanced Lung Adenocarcinoma: A Case Report and Literature Review.2018
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